Antitrombocitna terapija u akutnom koronarnom sindromu
Mr sc. med. dr Dušanka Kutlešić Kurtović, Specijalista interne medicine, UKC Niš
Terapija bolesnika sa akutnim koronarnim sindromom, posebno infarkta miokarda sa ST elevacijom (STEMI), predstavlja svojevrstan izazov, tako da se stalno traže nove mogućnosti za poboljšanje ishoda lečenja. Sadašnje preporuke za akutni infarkt bez ST elevacije, preporuke za akutni infarkt sa ST elevacijom 2 i fokus preporuke za dvojnu antitrombocitnu terapiju (DAT) savetuju primenu DAT pri prvom medicinskom kontaktu, tj. od trenutka kada postoji ozbiljna sumnja da se radi o akutnom koronarnom sindromu (AKS).
Kada su u pitanju bolesnici sa STEMI, za njih se savetuje bilo koja kombinacija DAT (aspirin + P2Y12 receptor antagonista), s tim da se daje prednost tikagreloru i prasugrelu u odnosu na klopidogrel. S tim da je ACCOAST studija, kao jedina randomizovana studija koja je ispitala pretretman prasugrelom, ne preporučuje inicijaciju prasugrelom ukoliko koronarna anatomija nije poznata.
Akutni infarkt miokarda sa ST elevacijom (STEMI) jedna od najtežih formi AKS, najčešće nastaje usled naglog prekida koronarnog protoka uzrokovanog trombotskom okluzijom velike i proksimalne grane koronarnog krvotoka. Osnovni cilj lečenja infarkta miokarda i akutne koronarne okluzije predstavlja postizanje rane, totalne i trajne reperfuzije. Ovakav cilj se može postići adekvatnim prehospitalim zbrinjavanjem pacijenta čime se skraćuje vreme od nastanka okluzije do primene potrebne reperfuzione intervencije (PCI i/ili fibrinoliza), a ujedno se redukuje stopa mortaliteta i mogućnost pojave novog vaskularnog događaja.
Brza prehospitalna dijagnostika i intervencija kod akutnog koronarnog sindroma imaju veliki značaj.
Antiagregaciona terapija u pretretmanu STEMI je primarna strategija koja se daje pre angiografije i glavni cilj joj je da se postigne maksimalni antitrombocitni efekat. [6] Aspirin (acetilsalicilna kiselina, ASA) dovodi do dugotrajanog funkcionalnog defekta trombocita, inhibicije agregacije trombocita.
ASA to postiže blokadom stvaranja tromboksana A2 (TXA2) preko inhibicije enzima prostaglandin sintetaze. Ovim efektom ASA dovodi do redukcije ishemijskih koronarnih događaja, pa se, prema aktuelnim preporukama, acetilsalicilna kiselina primenjuje kod pacijenata sa AKS. ISIS-2 studija je pokazala da primena ASA (160 mg) u toku 24 sata od nastanka infarkta miokarda smanjuje vaskularnu smrtnost za 23%, a reinfarkt i ishemijski šlog za 50%.
Klopidogrel je inhibitor P2Y12 receptora trombocita. On dovodi do ireverzibilne inhibicije vezivanja ADP-a za trombocitne receptore i time onemogućava aktivaciju GP IIb/IIIa receptora.
Antiagregaciona terapija je suštinska komponenta u lečenju akutnog infarkta miokarda sa ST elevacijom (STEMI). Dvojna terapija antitrombocitnim lekovima, acetilsalicilnom kiselinom i klopidogrelom je dugo predstavljala standardnu terapiju za STEMI. Međutim, najnovija istraživanja daju prednost potentnim inhibitorima P2Y12 (tikagrelor, prasugrel) nad klopidogrelom u dvojnoj antitrombocitnoj terapiji.
Acetilsalicilna kiselina (ASA) blokira samo jedan od puteva (ciklooksigenazni) koji dovode do agregacije trombocita. Zbog toga su istraživani i u terapiju AIM uvedeni novi antitrombocitni lekovi, koji deluju preko drugih mehanizama. Tienopiridini inhibiraju ADP receptore i tako blokiraju drugi put aktivacije i agregacije trombocita. Klopidogrel različitim mehanizmom od ASA ispoljava dodatnu antitrombocitnu aktivnost, a potencijalni antiinflamatorni efekti klopidogrela mogu predstavljati dodatni mehanizam kojim on dovodi do kliničkog benefita.
Klopidogrel je uveden u terapiju STEMI nakon objavljivanja rezultata CLARITY – TIMI 28 studije. Ona je pokazala da dodatak klopidogrela uz acetilsalicilnu kiselinu i fibrinolitik popravlja prolaznost infarktne arterije i redukuje ishemijske komplikacije.
Tienopiridin treće generacije prasugrel brže i konstantnije inhibira ADP-om indukovanu agregaciju trombocita. Pokazao je veću efikasnost od klopidogrela kada se primeni u sklopu PCI u akutnom koronarnom sindromu, ali uz veći rizik velikih krvarenja.
Tikagrelor je direktni oralni, netienopiridinski i reverzibilni P2Y12 inhibitor s plazmatskim poluživotom od 12 sati, čime je omogućeno delimično obnavljanje trombocitne funkcije unutar 12 sati nakon prekida uzimanja leka, što mu daje prednost u odnosu na ostale blokatore P2Y12 receptora jer smanjuje rizik od krvarenja na najmanju moguću meru, naročito kod bolesnika koji se podvrgavaju operativnom zahvatu.
GPIIb/IIIa inhibitori su moćni antitrombocitni lekovi, koji inhibiraju receptore za koje se vezuje fibrinogen, odnosno inhibiraju finalni put agregacije trombocita. Daju se intravenski, mada ima podataka i o intrakoronarnoj primeni abciksimaba. Nisu indikovani kod pacijenata sa STEMI koji se leče fibrinolitičkom terapijom, jer je više studija pokazalo da ova kombinacija daje neprihvatljivo visoku učestalost velikih krvarenja. Indikovani su (abciksimab) kod pacijenata sa STEMI koji se leče primarnom PCI, jer smanjuju ishemijske događaje i mortalitet tokom šest meseci nakon STEMI, a bez većeg rizika od hemoragijskih komplikacija. GP inhibitori ne samo da olakšavaju ranu reperfuziju infarktne arterije nego i smanjuju periproceduralnu distalnu embolizaciju. Na taj način čuvaju mikrovaskulaturu i redukuju „no reflow“ fenomen.
Prema aktuelnim preporukama za AKS , preporučena DAT je u formi ASA plus tikagrelor ili prasugrel (ili klopidogrel ako prasugrel ili tikagrelor nisu dostupni ili su kontraindikovani), i to do 12 meseci posle PCI, ili kod pacijenata koji nisu išli na PCI, osim ako postoje kontraindikacije u vidu značajnog rizika od krvarenja. Kod pacijenata koji su u visokom riziku od ozbiljnih komplikacija u vidu krvarenja trebalo bi razmotriti prekid P2Y12 i ranije.
Preporučene doze P2Y12 inhibitora su: za prasugrel (60 mg „loading“ doza i 10 mg doza održavanja per os) ili tikagrelor (180 mg per os „loading“ doza i doza održavanja 2x90 mg), za klopidogrel 600 mg per os „loading“ doza i doza održavanja, a zatim 75 mg dnevno.
Danas je aktuelno pitanje dužine primene dvojne antitrombocitne terapije posle AKS. Preporuka je da se produženje DATT preko godinu dana (do tri godine) u formi kombinacije ASA i tikagrelora 2x60 mg može razmatrati kod pacijenata koji dobro tolerišu DATT bez komplikacija u vidu krvarenja i koji imaju dodatni rizik za ishemijske događaja. Acetilsalicilnu kiselinu je potrebno uzimati doživotno, u dozi 75–100 mg dnevno.
Literatura
Valgimigli, M., Bueno, H., Byrne, R.A. (2017) ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: The Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European. Eur Heart J
Bonaca, M.P., Bhatt, D.L., Cohen, M. (2015) Long-Term Use of Ticagrelor in Patients with Prior Myocardial Infarction. New England Journal of Medicine, 372:1791-1800
Cannon, C.P., Harrington, R.A., James, S. (2010) Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO): a randomised doubleblind study. Lancet, 375: 283-93
Cayla, G., Hulot, J.S., o'Connor Stephen, A., Pathak, A., Scott, S.A., Gruel, Y., Silvain, J., Vignalou, J., Huerre, Y., de la Briolle, A., Allanic, F., Beygui, F., Barthélémy, O., Montalescot, G. (2011) Clinical, Angiographic, and Genetic Factors Associated With Early Coronary Stent Thrombosis. JAMA, 306(16): 1765-74
Costa, F., Tijssen, J.G., Ariotti, S., Giatti, S. (2015) Derivation and validation of the predicting bleeding complications in patients undergoing stent implantation and subsequent dual antiplatelet therapy (PRECISE-DAPT) score: a pooled analysis of individual-patient datasets from clinical trials. J Am Heart Assoc, 4:e002524
Fuster, V., Badimon, L., Badimon, J.J. (1992) Mechanisms of disease -the pathogenesis of coronary-artery disease and the acute coronary syndromes. N Engl J, 326: 310-318
Giustino, G., Baber, U., Sartori, S. (2015) Duration of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stent implantation: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Am Coll Cardiol, 65: 1298-1310
Gurbel, P.A., Bliden, K.P., Hiatt, B.L. (2003) Clopidogrel for coronary stenting: response variability, drug resistance, and the effect of pretreatment platelet reactivity. Circulation, 107: 2908-13
Yusuf, S., Zhao, F., Mehta, S.R. (2001) Effects of Clopidogrel in Addition to Aspirin in Patients with Acute Coronary Syndromes without ST-Segment Elevation. New England Journal of Medicine, 345(7): 494-502
Steg, P.G., James, S., Harrington, R.A., Ardissino, D., Becker, R.C., Cannon, C.P., Emanuelsson, H., Finkelstein, A., Husted, S., Katus, H., Kilhamn, J., Olofsson, S., Storey, R.F., Weaver, W. (2010) Ticagrelor Versus Clopidogrel in Patients With ST-Elevation Acute Coronary Syndromes Intended for Reperfusion With Primary Percutaneous Coronary Intervention. Circulation, 122(21): 2131-2141
Udell, J.A., Bonaca, M.P., Collet, J.P., Lincoff, A., Kereiakes, D.J., Costa, F., Lee, C.W., Mauri, L., Valgimigli, M., Park, S., Montalescot, G., Sabatine, M.S., Braunwald, E., Bhatt, D.L. (2016) Long-term dual antiplatelet therapy for secondary prevention of cardiovascular events in the subgroup of patients with previous myocardial infarction: a collaborative meta-analysis of randomized trials. European Heart Journal, 37:390-9