Inhibitori agregacije trombocita u svakodnevnoj kliničkoj praksi

Dr  Nemanja Plavšić, kardiolog, Opšta bolnica Subotica

Smanjenje  hemostazne  funkcije trombocita i formiranje tromba u  osnovi je prevencije neželjenih ishemijskih događaja kod pacijenata sa AKS, uključujući i pacijente kod kojih je planirana primarna, odnosno elektivna PCI. U tom smislu primena dvojne antitrombocitne terapije (istovremena primena acetilsalicilne kiseline I inhibitora P2Y12 receptora) ima veliki značaj u prevenciji neželjenih ishemijskih događaja. Noviji  P2Y12 inhibitori (prasugrel i tikagrelor) pokazali su se superiornijim u prevenciji neželjenih ishemijskih događaja u odnosu na klopidogrel,ali je njihova primena povezana i s većim rizikom od krvarenja.

Do sada  su odobreni  tienopiridinski (tiklopidin, klopidogrel, prasugrel) i netienopiridinski (tikagrelor, kangrelor) inhibitori vezivanja  ADP-a za trombocitne  P2Y12 receptore. Tienopiridinski  inhibitori agregacije trombocita ireverzibilno se vezuju za P2Y12, radi se o neaktivnim prolekovima koji se metaboličkom aktivacijom u jetri posredstvom sistema citohrom P450 izoenzima pretvaraju u aktivne metabolite.

Klopidogrel je zbog svoje efikasnosti, bolje podnošljivosti i  bezbednosnog profila brzo zamenio tiklopidin u kliničkoj praksi. Proces biotransformacije klopidogrela odvija se u  dva koraka u jetri,  pri čemu se svega  10–15%  pretvara u aktivan metabolit. Takođe, studije su pokazale da 15–40%  pacijenata kod kojih je primenjen klopidogrel ostaju bez adekvatne antitrombocitne zaštite zbog postojanja rezistencije uslovljene genskim polimorfizmom metabolišućeg enzima, kao i da je inhibicija agregacije trombocita dozno zavisna (ali ne i dozno proporcionalna)  i da postoji mogućnost stupanja u interakciju sa IPP I NSAIL uz smanjenje dejstva klopidogrela.

Zbog svega navedenog razvijeni su novi P2Y12 receptor inhibitori s ciljem da se poboljša farmakološki profil klopidogrela. U novije inhibitore P2Y12 receptora spadaju tikagrelor i kangrelor (reverzibilni inhibitori) i prasugrel (ireverzibilni inhibitor). Prasugrel je prolek čija se metabolička aktivacija odigrava nakon apsorpcije u crevima u jednom koraku, prvenstveno preko enzima CYP3A4 i CYP2B6, zbog čega nema smanjenja dejstva leka uzrokovanog genskim polimorfizmom. Prasugrel se u odnosu na klopidogrel odlikuje i bržim početkom dejstva i jačom inhibicijom agregacije trombocita.

U III fazi TRITON - TIMI  38 studije,  u kojoj je učestvovalo 13.608 pacijenata  koji su imali AKS (nestabilna angina, STEMI, NSTEMI) i kojima je izvršena perkutana koronarna intervencija, poređen je prasugrel s klopidogrelom. Oba leka su primenjivana sa ASK. Studija je pokazala superiornost prasugrela u smanjenju događaja primarnih složenih ciljeva, kao i unapred definisanih događaja sekundarnih ciljeva, uključujući I trombozu stenta. U celokupnoj populaciji sa AKS prasugrel je bio povezan s manjom incidencom smrti usled kardiovaskularnih uzorka nefatalnog infarkta miokarda ili nefatalnog moždanog udara u poređenju s klopidogrelom. Istovremeno, studija je pokazala i veću incidencu krvarenja u grupi pacijenata lečenih prasugrelom, naročito kod osoba starijih od 75 godina, osoba sa TM ispod 60 kg, kao i kod pacijenata koji u istoriji bolesti imaju TIA ili moždani udar.

Tikagrelor direktno reverzibilno inhibira P2Y12 receptore bez prethodne metaboličke aktivacije. Efikasnost tikagrelora u odnosu na klopidogrel ispitana je u studiji PLATO, koja je uključivala 18.624 pacijenta koji su uzimali jedan od ova dva leka i ASK, a koji su se javili 24 sata nakon javljanja simptoma nestabilne angine, NSTEMI ili STEMI i koji su  zbrinuti medikamentozno, pomoću PCI ili CABG. Tikagrelor se pokazao superiorniji od klopidogrela u smanjenju incidence MACE-a, ali je u grupi pacijenata lečenih tikagrelorom  postojala veća incidenca krvarenja (krvarenja koja nisu povezana sa CABG I fatalna intrakranijalna krvarenja). Druga neželjena dejstva tikagrelora uključuju dispneu, ventrikularne pauze u prvoj nedelji u trajanju od tri sekunde, porast serumskog kreatinina i mokraćne kiseline I dr.

Prema tome, kod  pacijenata sa AKS I prasugrel i tikagrelor su se pokazali efikasni u smanjenju MACE-a, a prva studija koja je ukazala na podjednaku efikasnost I bezbednost ova dva leka je PRAGUE 18. Studija je obuhvatala 1.230 pacijenata sa STEMI koji su pre PCI primili tikagrelor ili  prasugrel.

Godine 2019. objavljeni su rezultati ISAR REACT  5 studije, koja je trajala od 2013. do 2018. godine i koja je poredila efikasnost i bezbednost prasugrela i tikagrelora i obuhvatila je 4.018 pacijenata sa AKS (STEMI, NSTEMI ili nestabilna angina) kod kojih je planirana invazivna evaluacija. Kod STEMI pacijenata tikagrelor/prasugrel primenjeni su u vreme postavljanja dijagnoze, dok je u grupi NSTEMI pacijenata tikagrelor primenjen u okviru premedikacije, a prasugrel nakon koronarne angiografije,  čime su poređena dva terapijska pristupa s dva različita leka. Prvobitna hipoteza da će terapijski model koji uključuje tikagrelor biti superiorniji od terapijskog modela koji uključuje prasugrel pokazao se netačnim. Naime, ISAR REACT 5 studija pokazala je da je među pacijetima sa AKS sa ST elevacijom ili bez nje incidenca ishemijskih događaja znatno manja u grupi pacijenata koji su dobijali prasugrel u odnosu na grupu pacijenata koji su dobijali tikagrelor , istovremeno nije bilo značajne razlike u incidenci velikih krvarenja između ove dve grupe pacijenata. Studija je pokazala i da ne postoje dokazi da premedikacija kod NSTEMI pacijenata ima koristi.

 Poslednje smernice Evropskog udruženja kardiologa iz 2020. za lečenje NSTEMI AKS sagledale su i rezultate ACCOAST studije i SCAAR studije i dale preporuku da se rutinska premedikacija inhibitorima P2Y12 receptora  ne primenjuje kod NSTEMI pacijenata kod kojih koronarna anatomija nije poznata.

Prema ovim preporukama, a oslanjajući se na rezultate PLATO studije I TRITON-TIMI 38 studije, primena ASK s potentnim inhibitorom P2Y12  receptora (prasugrel, tikagrelor) standardna je terapija NSTE AKS pacijenata. Preporuka je da svi pacijenti sa AKS, ukoliko ne postoje  kontraindikacije, treba da dobiju početnu dozu ASK 150–300 mg, dok je doza ASK u sekundarnoj prevenciji 75–100mg (klasa preporuka I, nivo dokaza A) . Prema ESC preporukama iz 2020, optimalna dužina trajanja dvojne antitrombocitne terapije je 12 meseci ukoliko ne postoje kontraindikacije ili visok rizik od krvarenja (klasa preporuka I, nivo dokaza A), s mogućnošću produženja ili skraćenja dužine terapije u zavisnosti od individualne procene pacijentovog ishemijskog rizika i rizika od krvarenja, pojave neželjenih efekata, prisutnih komorbiditeta i dostupnosti leka.

 

Preporuka je da se manje potentan klopidogrel u početnoj dozi od 300 do 600 mg i dozi održavanja od 75 mg koristi samo u slučaju da su prasugrel ili tikagrelor kontraindikovani, nedostupni ili se ne mogu primeniti zbog postojanja visokog rizika od krvarenja. Prasugrel se daje u udarnoj dozi od 60 mg i dalje dozi održavanja 10 mg, odnosno 5 mg kod osoba starijih od 75 godina ili sa TM manjom od 60 kg. Tikagrelor se daje u udarnoj dozi  od 180 mg i dozi održavanja od 90 mg. Prasugrelu treba dati prednost kod NSTEMI pacijenata kod kojih je planiran PCI.

Literatura:

1. 2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC), Jean-Philippe Collet, Holger Thiele, Emanuele Barbato, Olivier Barthélémy, Johann Bauersachs, Deepak L Bhatt, Paul Dendale, MariaDorobantu, Thor Edvardsen, Thierry Folliguet ... European Heart Journal, ehaa575, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa575 ; Published: 29 August 2020
2. Prasugrel versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes ; Stephen D. Wiviott, M.D., Eugene Braunwald, M.D., Carolyn H. McCabe, B.S., Gilles Montalescot, M.D., Ph.D., Witold Ruzyllo, M.D., Shmuel Gottlieb, M.D., Franz-Joseph Neumann, M.D., Diego Ardissino, M.D., Stefano De Servi, M.D., Sabina A. Murphy, M.P.H., Jeffrey Riesmeyer, M.D., Govinda Weerakkody, Ph.D., et al., for the TRITON–TIMI 38 Investigators, November 15, 2007 ; N Engl J Med 2007; 357:2001-2015 ; DOI: 10.1056/NEJMoa0706482
3. Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes ; Lars Wallentin, M.D., Ph.D., Richard C. Becker, M.D., Andrzej Budaj, M.D., Ph.D., Christopher P. Cannon, M.D., Håkan Emanuelsson, M.D., Ph.D., Claes Held, M.D., Ph.D., Jay Horrow, M.D., Steen Husted, M.D., D.Sc., Stefan James, M.D., Ph.D., Hugo Katus, M.D., Kenneth W. Mahaffey, M.D., Benjamin M. Scirica, M.D., M.P.H., et al., for the PLATO Investigators; September 10, 2009; N Engl J Med 2009; 361:1045-1057; DOI: 10.1056/NEJMoa09043274
4. 2016 Nov 22;134(21):1603-1612. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.024823. Epub 2016 Aug 30.; Prasugrel Versus Ticagrelor in Patients With Acute Myocardial Infarction Treated With Primary Percutaneous Coronary Intervention: Multicenter Randomized PRAGUE-18 Study; Zuzana Motovska 1, Ota Hlinomaz 2, Roman Miklik 2, Milan Hromadka 2, Ivo Varvarovsky 2, Jaroslav Dusek 2, Jiri Knot 2, Jiri Jarkovsky 2, Petr Kala 2, Richard Rokyta 2, Frantisek Tousek 2, Petra Kramarikova 2, Bohumil Majtan 2, Stanislav Simek 2, Marian Branny 2, Jan Mrozek 2, Pavel Cervinka 2, Jiri Ostransky 2, Petr Widimsky 2, PRAGUE-18 Study Group
5. Ticagrelor or Prasugrel in Patients with Acute Coronary Syndromes ; Stefanie Schüpke, M.D., Franz-Josef Neumann, M.D., Maurizio Menichelli, M.D., Katharina Mayer, M.D., Isabell Bernlochner, M.D., Jochen Wöhrle, M.D., Gert Richardt, M.D., Christoph Liebetrau, M.D., Bernhard Witzenbichler, M.D., David Antoniucci, M.D., Ibrahim Akin, M.D., Lorenz Bott-Flügel, M.D., et al., for the ISAR-REACT 5 Trial Investigators; October 17, 2019; N Engl J Med 2019; 381:1524-1534; DOI: 10.1056/NEJMoa19089736.
6. Sažetak karakteristika leka Brilique, 2017.
7. P2Y12 inhibitors: differences in properties and mechanisms of action and potential consequences for clinical use; Lars Wallentin ; European Heart Journal, Volume 30, Issue 16, August 2009, Pages 1964–1977
8. Pharmacology of the new P2Y12 receptor inhibitors: insights on pharmacokinetic and pharmacodynamic properties; Nicola Ferri 1, Alberto Corsini, Stefano Bellosta; DOI: 10.1007/s40265-013-0126-z
9. Sažetak karakteristika leka Vivagrex, 2019.