Da li astma povećava rizik od COVID-19?

Centar za kontrolu i prevenciju bolesti (Centers for Disease Control and Prevention) je na početku pandemije COVID-19 definisao potencijalnu populaciju u riziku: osobe starije od 65 godina, kao i hronični bolesnici, uključujući individue sa prethodnom dijagnozom srednjeg do teškog oblika astme [1]. Međutim, rezultati istraživanja kineskih eksperata dali su drugačiji utisak o strukturi krizne grupe, budući da je stopa asmatičara među COVID-19 pacijentima bila je dosta niža od očekivanog [2]. U studiji koja je posmatrala karakteristike kliničke slike, ali i prisutne alergije kod 140 COVID-19 pacijenata hospitalizovanih u Wuhanu, nijedan ispitanik nije naveo astmu ili alergijski rinitis kao anamnestički podatak, dok su svega dva pacijenta prethodno imala urtikariju [3]. Kao kontraargument originalnom stavu CDC-a išla je takođe prevalencija astme i alergijskog rinitisa u Wuhanu, originalnom ishodištu globalne COVID-19 pandemije, koja je iznosila 4,2% i 9,7%, respektivno [4]. I pored mogućnosti da određen broj slučajeva astme nije dijagnostikovan, odnosno da su prave brojke više od navedenih, istraživači su na osnovu dostupnih podataka zaključili da astma potencijalno nije faktor rizika za COVID-19 [2].

U studiji sprovedenoj na 548 hospitalizovanih COVID-19 pacijenata u Wuhanu, gde su u obzir uzeti i ostali faktori rizika, stopa astme među svim smrtnim slučajevima iznosila je svega 0,9% [5]. Na osnovu rezultata je postavljena hipoteza da je imunski odgovor predominantan u SARS-CoV-2 infekciji zapravo Th1 tipa, kao i da citokinski profil detektovan u toku COVID-19 pneumoniae (IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, i TNF-α), ne odgovara karakterističnom Th2 profilu astme, kao i da Th2 odgovor verovatno deluje protektivno u borbi organizma protiv SARS-CoV-2 [5]. Slična istraživanja rađena su na području SAD-a, u mesečnom izveštaju o hospitalizaciji i kliničkim karakteristikama COVID-19 pneumoniae pacijenata uzrasta od 18-49 godina, gde je od 1482 hospitalizovana pacijenta, 180 navelo neki komorbiditet kao anamnestički podatak, od čega je na astmu otpalo u proseku od 17 do 27,3% slučajeva [6]. U Njujorku je astma navedena kao komorbiditet kod 9% COVID-19 pacijenata [7].

Međutim, u prilog inicijalnom stavu CDC-a, u jednoj studiji navodi se post mortem nalaz na plućima 37-godišnjeg pacijenta, sa dijagnozom astme, diabetes mellitus-a i COVID- 19, gde je nađeno difuzno alveolarno oštećenje i prisustvo mukoznih plakova na delovima disajnih puteva povezanih sa astmom [8]. U izveštaju je navedeno da je pacijent primao ipratropium-bromid u kombinaciji sa albuterolom, ali bez inhalacionih kortikosteroida [8]. Iako nije moguće sa sigurnošću tvrditi da li je teška klinička slika proistekla iz diabetes-a, astme ili plejotropnog efekta oba komorbiditeta, ili pak nedostatka protektivnog efekta kortikoterapije, svakako treba uzeti u obzir i ovakva istraživanja koja astmu klasifikuju kao važan faktor rizika za povećanu stopu mortaliteta od COVID-19 [9].

 

Da li COVID-19 povećava rizik od egzacerbacije astme?

Respiratorni virusi leže u osnovi 85% slučajeva akutnih egzacerbacija astme [10-12]. Najčešći uzročnici akutizacije astme odraslih osoba su rhinovirusi (42.1%), resporatorni sincicijalni virus (13.6%), herpes simplex virus (12.3%), virus influenzae (10%), virus

parainfluenzae (5.3%), coronavirusi (8.4%), metapneumovirus (5.3%), bocavirus (6.9%) i adenovirus (3.8%) [13]. U slučaju egzacerbacije dečje astme (Papadoupolos et al.), coronavirusi leže u osnovi 1 do 9% slučajeva, u zavisnosti od podtipa virusa, pri čemu nalazi koinfekcije sa prevalentnijim respiratornim virusima nisu retka pojava [10]. U toku COVID-

19 pandemije, svega 4% pacijenata koji su se u dežurnu bolničku ustanovu javljali sa simptomatologijom akutne egzacerbacije astme je imalo detektabilan coronavirus u sputumu [14]. Iz tog razloga, stručnjaci smatraju da coronavirusi daju izuzetno mali doprinos svim asmatičnim napadima [15].

I pored navedenih podataka, još uvek ne postoji jasan stav o vezi infekcije virusom SARS-CoV-2 i stope akutne egzacerbacije astme, niti da astma predstavlja, ili pak nije faktor rizika za razvoj teže kliničke slike. Jedna studija [15], koja je poredila stopu egzacerbacije kliničke slike kod 106 COVID-19 pacijenata, od kojih je 23 imalo prethodnu dijagnozu bronhijalne astme, došla je do sledećih rezultata: obe grupe su imale sličnu starosnu distribuciju, nije pronađena statistički značajna razlika u prevalenciji faktora za koje se smatra da uslovljavaju tešku COVID-19 kliničku sliku (hipertenzija, gojaznost, diabetes mellitus). Takođe, faktori povezani sa slabijom kontrolom astme (pušenje duvana, gojaznost ili opstruktivna sleep apnea), nisu pokazali veću prevalenciju u grupi asmatičara. Ovi nalazi su sugerisali da uzrok teže COVID-19 klinilke slike i sledstvene hospitalizacije nije bila astma, već faktori rizika prethodno povezani sa SARS-CoV-2 infekcijom. U istom istraživanju, težina ishoda SARS-CoV-2 infekcije, gradirana na osnovu stanja plućnog parenhima, oksigenacije, učestalosti transfera pacijenata na odeljenje intenzivne nege i dužine hospitalizacije, nije se statistički značajno razlikovala između dve posmatrane grupe.

Postavlja se pitanje kako virus sa najvećim afinitetom za respiratorni trakt ne uslovljava možda najčeću respiratornu bolest današnjice. Do sada je postavljeno nekoliko hipoteza koje razgraničavaju astmu od COVID-19, i time objašnjavaju ovaj iznenađujući fenomen [15].

SARS-CoV-2 je prevashodno vezan za gornje i donje partije respiratornog trakta, i time naješće izaziva infekcije uha, nosa i grla, pored patognomoničnih ground-glass pulmonalnih lezija [15]. Studije su sugerisale da angiotenzin-konvertujući enzim 2 (ACE2) predstavlja funkcionalni receptor za SARS-CoV-1 [16], i da pokazuje najveću zastupljenost u ćelijama alveolarnog epitela (pneumociti tipa I i II), dok je znatno niža koncentracija detektovana u epitelnim ćelijama bronhija [17,18]. Smatra se da ACE2 predstavlja receptor i za SARS-COV- 2 [19], što je izrodilo novom hipotezom: da je alveolarni epitel najverovatnije ulazno mesto za novi virus [15]. Ekspresija ACE2 nije ograničena na respiratornu membranu, zbog čega ni sam virus nije nužno ograničen na pluća, već ima potencijal za širenje na sva tkiva koja pokazuju pozitivnu histohemijsku reakciju na prisustvo ACE2 [15]. Ovakvom distribucijom receptora je uslovljen potencijal virusa da indukuje komplikaciju COVID-19 kliničke slike [19]. SARS- CoV-2 narušava integritet alveolo-kapilarne membrane, i time dovodi do teškog poremećaja razmene respiratornih gasova, kao i specifične plućne vaskulopatije [20,21]. Međutim, skorije studije pokazuju da je ekspresija ACE2 kao specifičnog receptora za SARS-CoV-2 u nazalnom epitelu inverzno povezana sa alergijskom senzitizacijom [22], što može objasniti zašto se infekcija trenutno ne smatra uzročnikom akutne egzcerbacije astme [15].

Na prijemu u nadležni COVID-19 centar, u čak 88,7% slučaja krvna slika pokazuje nizak broj eozinofila, dok je normalizacija broja eozinofila ustanovljena na otpustu kod 75,5% pacijenata, ukljulujući i one sa prethodnom dijagnozom astme [15]. Studija (Fang Liu et al.) koja je posmatrala samo pacijente bez astme, zabeležila je sličan snižen broj eozinofila kod ispitanika na prijemu, ali notirala da se blagi porast eozinofila pokazao indikatorom poboljšanja

COVID-19 kliničke slike. U periodu relativne eozinopenije pacijenti su imali pretežno pozitivan SARS-CoV-2 RNK test, dok je normalizaciji broja eozinofila sledio negativan nalaz u roku od 5 dana, kao i subjektivno poboljšanje simptomatologije i uredan CT nalaz [23]. Međutim, studija koja je poredila stopu egzacerbacije među asmatičarima i COVID-19 pacijentima bez astme, nije zabeležila statistički značajnu razliku u broju eozinofila između dve grupe [15]. Ovo je iznenađujuće, budući da je prethodno ustanovljena jasna korelacija između broja eozinofila i stope akutne egzacerbacije astme [24,25]. Normalizacija eozinofilije kod asmatičara je direktno povezana sa sniženjem stope epizoda akutne egzacerbacije, ali i upotrebom sistemske kortikosteroidne ili bioterapije (anti-IL-5 ili anti-IL-5 receptor) [26,27]. U SARS-CoV-2 pneumoniji, post mortem obdukcija nije pokazala prisustvo velikog broja eozinofila u alveolama, bronhijama ili bronhiolama, iz čega je usledio zaključak da pacijenti sa prethodnom dijagnozom astme nisu pokazali veći rizik za akutizaciju kliničke slike u sklopu COVID-19 [28].

Takođe, in vitro je pokazano da upotreba inhalacionih kortikosteroida sa bronhodilatatorima ili bez, inhibiše replikaciju humanog coronavirusa, verovatno inhibicijom ekspresije funkcionalnog receptora (ACE2), i/ili endozomalne funkcije, kao i redukovanjem produkcije proinflamatornih citokina (IL-6, IL-8). Ovi nalazi sugerišu da standardni protokol za terapiju astme ne deluje samo protektivno na vazdušne puteve asmatičara, već smanjuje i verovatnoću komplikacije COVID-19 kliničke slike kod asmatičara [29].

 

Kako lečiti pacijente sa prethodnom dijagnozom astme u toku COVID-19 pandemije?

Eksperti i ustanovljeni protokoli sugerišu da je nastavak prethodno propisane terapije inhalacionih kortikosteroida uz propratnu terapiju trenutno najbolja opcija za pacijente sa astmom [30-33]. Savetuje se izbegavanje upotrebe nebulizatora, budući da povećavaju rizik transmisije SARS-CoV-2 infekcije na medicinsko osoblje ili ostale pacijente [2]. U toku pandemije, najoptimalnije je koristiti metered-dose inhalatore (MDIs), kao i spacer-e sa nastavkom za usta ili usko-prijanjajućom zaštitnom maskom [30]. Međutim, u akutnom respiratornom zastoju, kada inspiratorni protok pacijenata nije zadovoljavajući, preporučuje se upotreba nebulizatora sa nastavkom za usta ili nazalnom cannula-om visokog protoka [34]. Plasman filtera nebulizatora se pokazao efikasnim u hvatanju kapljica izdahnutog aerosola [34- 36], a time i u sprečavanju širenja infekcije na okolinu [2]. U određenim slučajevima koegzistencije astme i COVID-19, savetuje se upotreba mesh umesto klasičnik jet nebulizatora [34]. Za pacijente sa blagom kliničkom slikom se ne savetuje odlazak u bolnicu, već konsultacija sa nadležnim lekarom putem telefonskog poziva, tekstualnih poruka ili e-mail-a, u cilju sprečavanja transmisije COVID-19 na potencijalno rizične pacijente [30-33]. Isto važi za pacijente sa dobrom kontrolom astme ili bez napada u poslednjih 6-12 meseci, kao i za one koji su u poslednjih 6 meseci primili ≤ 1 dozu oralnih steroida [33]. Prioritet je usmeren ka pacijentima sa akutnim napadima astme u poslednjih 3-6 meseci. Skrining na COVID-19 se savetuje svim pacijentima sa pogoršanjem ili akutnim napadom astme [33]. Nadležni pulmolog mora uzeti u obzir da u stanju svetske pandemije svaki slučaj alergijskog rinitisa, astme ili virusne infekcije gornjeg respiratornog trakta može biti i potencijalni COVID-19 pacijent, i shodno tome postupati [33].

 

Upotreba sistemskih kortikosteroida, biološke terapije i magnezijuma za akutne napade astme

Postoje nesuglasice u sferi upotrebe sistemskih kortikosteroida za terapiju poremećaja plućne funkcije u toku COVID-19 pandemije [2]. Postoje studije koje sugerišu da upotreba

prednizolona može prolognirati virusnu replikaciju [2]. Chinese Thorax Society promoviše kratkotrajnu upotrebu sistemskih kortikosteroida u niskoj dozi (≤ 0.5-1 mg/kg t.m., ≤ 7 dana) kao efikasan metod terapije oštećenja pluća [37]. Jedna studija (Russel et al.) navodi da je upotreba sistemskih kortikosteroida u lečenju SARS-CoV i MERS-CoV infekcije odložila uklanjanje virusne RNK iz disajnih puteva, dovela do brojnih nuspojava, kao i da ne postoje klinički dokazi koji bi opravdali upotrebu sistemskih kortikosteroida u terapiji COVID-19 [38].

Upotreba steroida kao najefikasniji metod za prevenciju i lečenje astme se i dalje u najvećoj meri preporučuje, budući da tačna veza između astme kao fakora rizika i SARS-CoV- 2 infekcije nije razjašnjena [2]. Zaštita pacijenata od akutnih napada astme je apsolutni prioritet u ovom peroidu [2]. Upravo iz tog razloga, Globalna inicijativa za astmu (Global Initiative for Asthma) savetuje upotrebu oralnih steroida za blaže napade tokom pandemije, jer dokazano smanjuju stopu hospitalizacije [30]. Kanadsko društvo (Canadian Society) takođe preporučuje upotrebu sistemskih steroida kao terapiju napada astme, bez obzira da li je napad u vezi sa COVID-19 ili ne [32].

Objavljen je protokol za terapiju akutnog napada astme u toku COVID-19 pandemije (Levin et al.), u kome se savetuje primena visoke doze MDI i rapidna aplikacija sistemskih kortikosteroida u cilju prevencije daljeg pogoršanja kliničke slike astme [39].

Trenutno dostupni protokoli savetuju nastavak prethodno prepisane biološke terapije tokom COVID-19 pandemije [2]. Ne postoje dokazi koji bi sugerisali da upotreba bioloških agenasa, kao što su monoklonska antitela, suprimira imunski odgovor domaćina protiv SARS- CoV-2, ali je poznato da ovakvi tretmani u pojedinim teškim slučajevima egzacerbacije mogu regulisati astmatični napad [30-34]. U studiji sprovedenoj na deci uzrasta od 9 do 17 godina, sa dijagnozom alergijske astme, primena omalizumaba je redukovala širenje virusa i trajanje infekcije rhinovirusom, koji najčešće leži u osnovi asmatičnih napada [40]. Dodatno, svetska organizacija FDA (Food and Drug Administration) je odobrila kratkotrajnu administraciju omalizumab-a u kućnim uslovima u toku COVID-19 pandemije [41]. Klinička ispitivanja omalizumab-a, mepolizumab-a, reslizumab-a, benralizumab-a, i dupilumab-a, pokazala su da upotreba ovih agenasa ne povećava rizik od virusne infekcije, ali smanjuje stopu akutnih egzacerbacija astme [42-46]. Teško je proceniti bezbednost simultane primene bioloških agenasa sa standardnom COVID-19 terapijom [2]. Najveći broj studija sproveden u toku COVID-19 pandemije tiče se upotrebe hydroxychloroquine-a, chloroquine-a, azithromycin-a, antivirotika, hiperimune ili plazme rekonvalescenata, kao i primene anti-IL-6 [2]. Na osnovu ograničenih dokaza, ovi lekovi pokazuju određeni stepen kompatibilnosti sa biološkim agensima u toku epizoda teških asmatičkih napada, ali odluka o odlaganju prethodno propisane bio-terapije do ozdravljena pacijenta, ili eventualnom nastavka u toku SARS-CoV-2 infekcije svakako treba da bude donešena od strane multidisciplinarnog komiteta [47].

Iako konkretna uloga deficita magnezijuma u razvoju bronhijalne astme još uvek nije sa sigurnošću razjašnjena, smatra se da deficit Mg može biti povezan sa teškim epizodama bronhospazma kod osetljivih pacijenata [48]. Administracija 2 grama Mg-sulfata (MgS) i.v je pokazala pozitivne efekte u terapiji teške akutne egzacerbacije bronhijalne astme i akutne dispneje u brojnim studijama [49,50]. Jedno istraživanje je pokazalo da je administracija MgS zajedno sa standardnim protokolom, u poređenju sa administracijom samo standardnog protokola za astmu smanjila potrebu hospitalizacije teških asmatičara, što bi u određenoj meri rasteretilo preopterećen zdravstveni sistem i potencijalno smanjilo ukupne troškove lečenja COVID-19 pacijenata [48]. Međutim, upotreba MgS u vidu nebulizatora u kombinaciji sa standardnom terapijom astme nije pokazala ništa bolje efekte od kombinacije standardne terapije sa placebom [51], a upotreba ovakvih agenasa je još uvek u fazi ispitivanja.

 

BIBLIOGRAFIJA

  1. Centers for Disease Control and Prevention. 2020. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). [online] Available at: <https://cdc.gov/coronavirus/2019- ncov/index.html> [Accessed 28 August 2020].
  2. SARIOĞLU, N., 2020. Asthma and COVID-19: What do we know?. Tuberk Toraks, 68(2), pp.141-147.
  3. Zhang, J., Dong, X., Cao, Y., Yuan, Y., Yang, Y., Yan, Y., Akdis, C. and Gao, Y., Clinical characteristics of 140 patients infected with SARS‐CoV‐2 in Wuhan, China. Allergy, 75(7), pp.1730-1741.
  4. Huang, K., Yang, T., Xu, J., Yang, L., Zhao, J., Zhang, X., Bai, C., Kang, J., Ran, , Shen, H., Wen, F., Chen, Y., Sun, T., Shan, G., Lin, Y., Xu, G., Wu, S., Wang, C., Wang, R., Shi, Z., Xu, Y., Ye, X., Song, Y., Wang, Q., Zhou, Y., Li, W., Ding, L., Wan, C., Yao, W., Guo, Y., Xiao, F., Lu, Y., Peng, X., Zhang, B., Xiao, D., Wang, Z., Chen, Z., Bu, X., Zhang, H., Zhang, X., An, L., Zhang, S., Zhu, J., Cao, Z., Zhan, Q., Yang, Y., Liang, L., Tong, X., Dai, H., Cao, B., Wu, T., Chung, K., He, J. and Wang, C., 2019. Prevalence, risk factors, and management of asthma in China: a national cross-sectional study. The Lancet, 394(10196), pp.407-418.
  5. Li, X., Xu, S., Yu, M., Wang, K., Tao, Y., Zhou, Y., Shi, J., Zhou, M., Wu, B., Yang, , Zhang, C., Yue, J., Zhang, Z., Renz, H., Liu, X., Xie, J., Xie, M. and Zhao, J., 2020. Risk factors for severity and mortality in adult COVID-19 inpatients in Wuhan. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 146(1), pp.110-118.
  6. Garg, S., Kim, L., Whitaker, M., O’Halloran, A., Cummings, C., Holstein, R., Prill, M., Chai, S., Kirley, P., Alden, N., Kawasaki, B., Yousey-Hindes, K., Niccolai, L., Anderson, E., Openo, K., Weigel, A., Monroe, M., Ryan, P., Henderson, J., Kim, S., Como-Sabetti, K., Lynfield, R., Sosin, D., Torres, S., Muse, A., Bennett, N., Billing, L., Sutton, M., West, N., Schaffner, W., Talbot, H., Aquino, C., George, A., Budd, A., Brammer, L., Langley, G., Hall, and Fry, A., 2020. Hospitalization Rates and Characteristics of Patients Hospitalized with Laboratory-Confirmed Coronavirus Disease 2019 — COVID-NET, 14 States, March 1–30, 2020. MMWR. Morbidity and Mortality Weekly Report, 69(15), pp.458-464.
  7. Richardson, S., Hirsch, J., Narasimhan, M., Crawford, J., McGinn, T., Davidson, , Barnaby, D., Becker, L., Chelico, J., Cohen, S., Cookingham, J., Coppa, K., Diefenbach, M., Dominello, A., Duer-Hefele, J., Falzon, L., Gitlin, J., Hajizadeh, N., Harvin, T., Hirschwerk, D., Kim, E., Kozel, Z., Marrast, L., Mogavero, J., Osorio, G., Qiu, M. and Zanos, T., 2020. Presenting Characteristics, Comorbidities, and Outcomes Among 5700 Patients Hospitalized With COVID-19 in the New York City Area. JAMA, 323(20), p.2052.
  8. Konopka, K., Wilson, A. and Myers, J., 2020. Postmortem Lung Findings in a Patient With Asthma and Coronavirus Disease Chest,.
  9. Williamson, , Walker, A., Bhaskaran, K., Bacon, S., Bates, C., Morton, C., Curtis, H., Mehrkar, A., Evans, D., Inglesby, P., Cockburn, J., Mcdonald, H., MacKenna, B., Tomlinson, L., Douglas, I., Rentsch, C., Mathur, R., Wong, A., Grieve, R., Harrison, D., Forbes, H., Schultze, A., Croker, R., Parry, J., Hester, F., Harper, S., Perera, R., Evans, S., Smeeth, L. and Goldacre, B., 2020. OpenSAFELY: factors associated with COVID-19-related hospital death in the linked electronic health records of 17 million adult NHS patients. 
  10. Papadopoulos, N., Christodoulou, I., Rohde, G., Agache, I., Almqvist, C., Bruno, , Bonini, S., Bont, L., Bossios, A., Bousquet, J., Braido, F., Brusselle, G., Canonica, G., Carlsen, K., Chanez, P., Fokkens, W., Garcia-Garcia, M., Gjomarkaj, M., Haahtela, T., Holgate, S., Johnston, S., Konstantinou, G., Kowalski, M., Lewandowska-Polak, A., Lødrup- Carlsen, K., Mäkelä, M., Malkusova, I., Mullol, J., Nieto, A., Eller, E., Ozdemir, C., Panzner, P., Popov, T., Psarras, S., Roumpedaki, E., Rukhadze, M., Stipic-Markovic, A., Todo Bom, A., Toskala, E., van Cauwenberge, P., van Drunen, C., Watelet, J., Xatzipsalti, M., Xepapadaki, P. and Zuberbier, T., 2010. Viruses and bacteria in acute asthma exacerbations - A GA2LEN- DARE* systematic review. Allergy, 66(4), pp.458-468. 
  11. Johnston, S., Pattemore, P., Sanderson, G., Smith, S., Lampe, F., Josephs, L., Symington, P., O'Toole, S., Myint, S., Tyrrell, D. and Holgate, S., 1995. Community study of role of viral infections in exacerbations of asthma in 9-11 year old children. BMJ, 310(6989), 1225-1229.
  12. Nicholson, K., Kent, J. and Ireland, D., 1993. Respiratory viruses and exacerbations of asthma in adults. BMJ, 307(6910), pp.982-986.
  13. Zheng, X., Xu, Y., Guan, W. and Lin, L., 2018. Regional, age and respiratory- secretion-specific prevalence of respiratory viruses associated with asthma exacerbation: a literature Archives of Virology, 163(4), pp.845-853. 
  14. Wark, P., Johnston, S., Moric, I., Simpson, J., Hensley, M. and Gibson, P., 2001. Neutrophil degranulation and cell lysis is associated with clinical severity in virus-induced European Respiratory Journal, 19(1), pp.68-75.
  15. Grandbastien, M., Piotin, A., Godet, J., Abessolo-Amougou, I., Ederlé, C., Enache, I., Fraisse, P., Tu Hoang, T., Kassegne, L., Labani, A., Leyendecker, P., Manien, L., Marcot, C., Pamart, G., Renaud-Picard, B., Riou, M., Doyen, V., Kessler, R., Fafi-Kremer, S., Metz- Favre, C., Khayath, N. and de Blay, F., 2020. SARS-CoV-2 Pneumonia in Hospitalized Asthmatic Patients Did Not Induce Severe Exacerbation. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice,.
  16. Kuhn, J., Li, W., Choe, H. and Farzan, M., 2004. What’s new in the renin- angiotensin system?. Cellular and Molecular Life Sciences CMLS, 61(21), 2738-2743. 
  17. Harmer, D., Gilbert, M., Borman, R. and Clark, K., 2002. Quantitative mRNA expression profiling of ACE 2, a novel homologue of angiotensin converting enzyme. FEBS Letters, 532(1-2), 107-110. 
  18. Hamming, I., Timens, W., Bulthuis, M., Lely, A., Navis, G. and van Goor, H., Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis. The Journal of Pathology, 203(2), pp.631-637.
  19. Xu, X., Chen, P., Wang, J., Feng, J., Zhou, H., Li, X., Zhong, W. and Hao, P., Evolution of the novel coronavirus from the ongoing Wuhan outbreak and modeling of its spike protein for risk of human transmission. Science China Life Sciences, 63(3), pp.457- 460. 
  20. Gattinoni, L., Coppola, S., Cressoni, M., Busana, M., Rossi, S. and Chiumello, D., 2020. COVID-19 Does Not Lead to a “Typical” Acute Respiratory   Distress Syndrome. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 201(10), pp.1299- 1300.
  21. Fogarty, H., Townsend, L., Ni Cheallaigh, C., Bergin, C., Martin‐Loeches, I., Browne, , Bacon, C., Gaule, R., Gillett, A., Byrne, M., Ryan, K., O’Connell, N., O’Sullivan, J., Conlon, N. and O'Donnell, J., 2020. COVID19 coagulopathy in Caucasian patients. British Journal of Haematology, 189(6), pp.1044-1049.
  22. Jackson, D., Busse, W., Bacharier, L., Kattan, M., O’Connor, G., Wood, R., Visness, C., Durham, S., Larson, D., Esnault, S., Ober, C., Gergen, P., Becker, P., Togias, A., Gern, J. and Altman, M., 2020. Association of respiratory allergy, asthma, and expression of the SARS-CoV-2 receptor Journal of Allergy and Clinical Immunology, 146(1), pp.203-206.e3.
  23. Liu, F., Xu, A., Zhang, Y., Xuan, W., Yan, T., Pan, K., Yu, W. and Zhang, J., Patients of COVID-19 may benefit from sustained Lopinavir-combined regimen and the increase of Eosinophil may predict the outcome of COVID-19 progression. International Journal of Infectious Diseases, 95, pp.183-191. 
  24. Bousquet, J., Chanez, P., Lacoste, J., Barnéon, G., Ghavanian, N., Enander, I., Venge, P., Ahlstedt, S., Simony-Lafontaine, J., Godard, P. and Michel, F., 1990. Eosinophilic Inflammation in Asthma. New England Journal of Medicine, 323(15), 1033-1039.
  25. Price, D., Rigazio, A., Campbell, J., Bleecker, E., Corrigan, C., Thomas, M., Wenzel, S., Wilson, A., Small, M., Gopalan, G., Ashton, V., Burden, A., Hillyer, E., Kerkhof, and Pavord, I., 2015. Blood eosinophil count and prospective annual asthma disease burden: a UK cohort study. The Lancet Respiratory Medicine, 3(11), pp.849-858. 
  26. Busse, W., Chupp, G., Nagase, H., Albers, F., Doyle, S., Shen, Q., Bratton, D. and Gunsoy, N., 2019. Anti–IL-5 treatments in patients with severe asthma by blood eosinophil thresholds: Indirect treatment comparison. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 143(1), pp.190-200.e20. 
  27. Busse, W., 2019. Biological treatments for severe asthma: A major advance in asthma Allergology International, 68(2), pp.158-166. 
  28. Barton, L., Duval, E., Stroberg, E., Ghosh, S. and Mukhopadhyay, S., 2020. COVID-19 Autopsies, Oklahoma, USA. American Journal of Clinical Pathology, 153(6), 725-733.
  29. Yamaya, M., Nishimura, H., Deng, X., Sugawara, M., Watanabe, O., Nomura, K., Shimotai, Y., Momma, H., Ichinose, M. and Kawase, T., 2020. Inhibitory effects of glycopyrronium, formoterol, and budesonide on coronavirus HCoV-229E replication and cytokine   production   by    primary    cultures    of   human    nasal    and   tracheal    epithelial cells. Respiratory Investigation, 58(3), pp.155-168.
  30. Global Initiative for Asthma - 2020. Global Initiative For Asthma - Global Initiative For Asthma - GINA. [online] Available at: <https://ginasthma.org/> [Accessed 28 August 2020].
  31. Nice.org.uk. 2020. Overview | COVID-19 Rapid Guideline: Severe Asthma | Guidance | NICE. [online] Available at: <https://www.nice.org.uk/guidance/ng166> [Accessed 28 August 2020].
  32. Licskai, C., Yang, C., Ducharme, F., Radhakrishnan, D., Podgers, D., Ramsey, C., Samanta, T., Côté, A., Mahdavian, M. and Lougheed, M., 2020. Addressing therapeutic questions to help Canadian physicians optimize asthma management for their patients during the COVID-19 pandemic. Canadian Journal of Respiratory, Critical Care, and Sleep Medicine, 4(2), pp.73-76.
  33. Shaker, M., Oppenheimer, J., Grayson, M., Stukus, D., Hartog, N., Hsieh, E., Rider, N., Dutmer, C., Vander Leek, T., Kim, H., Chan, E., Mack, D., Ellis, A., Lang, D., Lieberman, , Fleischer, D., Golden, D., Wallace, D., Portnoy, J., Mosnaim, G. and Greenhawt, M., 2020. COVID-19: Pandemic Contingency Planning for the Allergy and Immunology Clinic. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 8(5), pp.1477-1488.e5.
  34. Ari, A., 2020. Practical strategies for a safe and effective delivery of aerosolized medications to patients with COVID-19. Respiratory Medicine, 167, 105987.
  35. McGrath, J., O’Toole, C., Bennett, G., Joyce, M., Byrne, M. and MacLoughlin, , 2019. Investigation of Fugitive Aerosols Released into the Environment during High-Flow Therapy. Pharmaceutics, 11(6), p.254.
  36. Wittgen, B., Kunst, P., Perkins, W., Lee, J. and Postmus, P., 2006. Assessing a System to Capture Stray Aerosol during Inhalation of Nebulized Liposomal Journal of Aerosol Medicine, 19(3), pp.385-391.
  37. Shang, L., Zhao, J., Hu, Y., Du, R. and Cao, B., 2020. On the use of corticosteroids for 2019-nCoV pneumonia. The Lancet, 395(10225), pp.683-684. 
  38. Russell, C., Millar, J. and Baillie, J., 2020. Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung The Lancet, 395(10223), pp.473-475.
  39. Levin, M., Ansotegui, I., Bernstein, J., Chang, Y., Chikhladze, M., Ebisawa, M., Fiocchi, A., Heffler, E., Martin, B., Morais-Almeida, M., Papadopoulos, N., Peden, D. and Wong, , 2020. Acute asthma management during SARS-CoV2-pandemic 2020. World Allergy Organization Journal, 13(5), p.100125.
  40. Esquivel, A., Busse, W., Calatroni, A., Togias, A., Grindle, K., Bochkov, Y., Gruchalla, R., Kattan, M., Kercsmar, C., Khurana Hershey, G., Kim, H., Lebeau, P., Liu, A., Szefler, , Teach, S., West, J., Wildfire, J., Pongracic, J. and Gern, J., 2017. Effects of Omalizumab on Rhinovirus Infections, Illnesses, and Exacerbations of Asthma. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 196(8), pp.985-992.
  41. 2020. [online] Available at: <https://www.gene.com/medical- professionals/medicines/xolair> [Accessed 28 August 2020].
  42. Mitchell, P. and Leigh, R., 2019. A drug safety review of treating eosinophilic asthma with monoclonal Expert Opinion on Drug Safety, 18(12), pp.1161-1170.
  43. Agache, I., Rocha, C., Beltran, J., Song, Y., Posso, M., Solà, I., Alonso‐Coello, P., Akdis, C., Akdis, M., Canonica, G., Casale, T., Chivato, T., Corren, J., Del Giacco, S., Eiwegger, T., Firinu, D., Gern, J., Hamelmann, E., Hanania, N., Mäkelä, M., Martín, I., Nair, P., O'Mahony, L., Papadopoulos, N., Papi, A., Park, H., Pérez de Llano, L., Quirce, S., Sastre, J., Shamji, M., Schwarze, J., Canelo‐Aybar, C., Palomares, O. and Jutel, M., 2020. Efficacy and safety of treatment with biologicals (benralizumab, dupilumab and omalizumab) for severe allergic asthma: A systematic review for the EAACI Guidelines ‐ recommendations on the use of biologicals in severe asthma. Allergy, 75(5), pp.1043-1057.
  44. Pavord, I., Korn, S., Howarth, P., Bleecker, E., Buhl, R., Keene, O., Ortega, H. and Chanez, P., 2012. Mepolizumab for severe eosinophilic asthma (DREAM): a multicentre, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet, 380(9842), 651-659.
  45. FitzGerald, J., Bleecker, E., Nair, P., Korn, S., Ohta, K., Lommatzsch, M., Ferguson, G., Busse, W., Barker, P., Sproule, S., Gilmartin, G., Werkström, V., Aurivillius, M. and Goldman, M., 2016. Benralizumab, an anti-interleukin-5 receptor α monoclonal antibody, as add-on treatment for patients with severe, uncontrolled, eosinophilic asthma (CALIMA): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. The Lancet, 388(10056), pp.2128- 2141.
  46. Castro, M., Corren, J., Pavord, I., Maspero, J., Wenzel, S., Rabe, K., Busse, W., Ford, L., Sher, L., FitzGerald, J., Katelaris, C., Tohda, Y., Zhang, B., Staudinger, H., Pirozzi, , Amin, N., Ruddy, M., Akinlade, B., Khan, A., Chao, J., Martincova, R., Graham, N., Hamilton, J., Swanson, B., Stahl, N., Yancopoulos, G. and Teper, A., 2018. Dupilumab Efficacy and Safety in Moderate-to-Severe Uncontrolled Asthma. New England Journal of Medicine, 378(26), pp.2486-2496.
  47. Morais-Almeida, M., Aguiar, R., Martin, B., Ansotegui, I., Ebisawa, M., Arruda, , Caminati, M., Canonica, G., Carr, T., Chupp, G., Corren, J., Dávila, I., Park, H., Hanania, N., Rosenwasser, L., Sánchez-Borges, M., Virchow, J., Yáñez, A., Bernstein, J., Caraballo, L., Chang, Y., Chikhladze, M., Fiocchi, A., González-Diaz, S., Tanno, L., Levin, M., Ortega- Martell, J., Passalacqua, G., Peden, D., Rouadi, P., Sublett, J., Wong, G. and Bleecker, E., 2020. COVID-19, asthma, and biological therapies: What we need to know. World Allergy Organization Journal, 13(5), p.100126.
  48. Schwalfenberg, G. and Genuis, S., 2017. The Importance of Magnesium in Clinical Healthcare. Scientifica, 2017, pp.1-14.
  49. Song, W. and Chang, Y., 2012. Magnesium sulfate for acute asthma in adults: a systematic literature Asia Pacific Allergy, 2(1), p.76.
  50. Colice, G., 2013. Comparative effectiveness of intravenous and inhaled magnesium in acute asthma. Journal of Comparative Effectiveness Research, 2(5), pp.437-441.
  51. Goodacre, S., Cohen, J., Bradburn, M., Stevens, J., Gray, A., Benger, J. and Coats, T., 2014. The 3Mg trial: a randomised controlled trial of intravenous or nebulised magnesium sulphate versus placebo in adults with acute severe asthma. Health Technology Assessment, 18(22).