Delovanje NSAIL i njihova neželjena dejstva tesno su povezani s metabolizmom prostaglandina. Prostaglandini su masne kiseline s ciklopentanskim prstenom i dvadeset ugljenikovih atoma. Derivati su arahidonske i eikosapentanoične kiseline. Nalaze se u svim tkivima i telesnim tečnostima, gde utiču na brojne biološke funkcije. Najvažniji prekursor prostaglandina je arahidonska kiselina. Arahidonska kiselina metaboliše se ciklooksigenaznim i lipooksigenaznim metaboličkim putevima. Ciklooskigenaza (COX) ključni je enzim u metabolizmu arahidonske kiseline koji kontroliše ciklooksigenazni metabolički put. Sastoji se od dva izoenzima: COX1 i COX2. COX1 je konstitutivni enzim prisutan u većini ćelija. COX2 je nedetektabilan u fiziološkim uslovima. Aktivira ga delovanje proinflamacijskih medijatora, citokina i endotoksina, pa se u visokim koncentracijama nalazi u zonama zapaljenja. Antiinflamacijski efekti NSAIL su posredovani inhibicijom COX2, dok su neželjene nuspojave uzrokovane inhibicijom konstitutivnog enzima COX1.

Farmakološko delovanje prostaglandina

PGE1 nalazi se samo u spermi, kao lek se koristi za prekidanje trudnoće i kao intrakavernozna injekcija za jačanje erekcije penisa. PGE2 je glavni prostaglandin u procesu zapaljenja i nastajanja bola. Nalazi se u subepitelnim slojevima u celom gastrointestinalnom traktu, ali je njegovo gastroprotektivno dejstvo izraženo u želucu, gde lezije sluznice nastaju zbog delovanja želudačne kiseline, alkohola, žučnih soli i NSAIL. Njegovo citoprotektivno delovanje je rezultat više mehanizama. PGE2 redukuje sekreciju želudačne kiseline, snažan je vazodilatator i povećava protok krvi dilatirajući krvne sudove u želudačnoj sluznici. PGE2 sintetizovan u ćelijama epitela i glatke muskulature želuca podstiče stvaranje viskozne sluzi koja čini zaštitni sloj na površini želudačne sluznice. Oštećenja želudačne sluznice nesteroidnim antiinflamacijskim lekovima, usled inhibicije sinteze želudačnih prostaglandina, mogu se prevenirati istovremenim davanjem analoga PGE1-mizoprostola. On dilatira bubrežne krvne sudove i povećava renalni protok krvi. Sintetiše se i u mozgu i dovodi do nesanice i pireksije.Prostaciklin PGI2 sintetišu vaskularne endotelne ćelije. Inhibira agregaciju trombocita i izaziva vazodilataciju relaksirajući glatko mišićne krvne sudove (vazodilatatorno i antiagregacijsko delovanje).Ima ulogu u prevenciji ateroskleroze i tromboze (endotelna produkcija smanjena kod ateroskleroze i dijabetesa).U ćelijama golemerula i mezangija bubrega stimuliše otpuštanje renina.Tromboksan TXA2 je snažan vazokonstriktor i proagregacijski faktor. Sintetiše se u trombocitima i monocitima. Izaziva kontrakciju mišića krvnih sudova i pluća i agregaciju trombocita. PGF2α najviše se sintetiše u gravidnom uterusu, fetalnim membranama i pupčanoj vrpci. Njegova aktivnost potrebna je za inicijaciju porođaja. PGD2 sintetiše se u mozgu i mastocitima, njegovo spontano otpuštanje iz mastocita doprinosi bronhospazmu kod astme, indukuje spavanje i snižava telesnu temperaturu.

Inhibicija biosinteze prostaglandina

NSAIL inhibiraju ciklooksigenazu, enzim koji je ključan u stvaranju endoperoksida. Prostaglandini imaju važnu ulogu u brojnim fiziološkim funkcijama kao što su: stimulacija sluzničke sekrecije bikarbonata i sluzi, povećanje sluzničkog protoka krvi. Klasični NSAIL inhibiraju oba izoenzima ciklooksigenaze (COX1 i COX2). Aspirin inhibira ciklooksigenazu ireverzibilno, dok ostali NSAIL čine to reverzibilno. Selektivniji NSAIL deluju antiinflamacijski uz minimalna gastrointestinalna neželjena dejstva.

Delovanje NSAIL na gastrointestinalni trakt

Dejstva NSAIL na gastrointestinalni trakt nastaju zbog inhibicije sinteze prostaglandina. NSAIL imaju direktne efekte na gastrointestinalni trakt nevezano za inhibiciju ciklooksigenaza. Nekoliko minuta nakon ingestije aspirina dolazi do denudacije površinskih epitelnih ćelija uz povećanu permeabilnost sluznice za jone vodonika i natrijuma. NSAIL izazivaju znatno manja akutna oštećenja želudačne sluznice tokom prvih nedelja terapije, što je odraz odsutnosti lokalnih toksičnih efekata, ali nakon toga dolazi do pojave ulkusa zbog sistemske supresije prostaglandina.

Toksične manifestacije terapije NSAIL na jednjaku su: ulkusi (prolongirani kontakt leka sa sluznicom), strikture (pilula ezofagitisnormalna sluznica distalno od strikture, diferencijalno dijgnostički treba ga razlikovati od gastroezofagealne refluksne bolesti). 

Neželjena dejstva NSAIL na želucu i dvanaestopalačnom crevu mogu se podeliti u tri grupe:

Dispepsija, odnosno simptomi poput gorušice, mučnine i abdominalnog bola, lezije sluznice poput ulkusa, krvarenje i perforacija.Čest entitet je prisustvo NSAIL gastropatije. Karakteristična je pojava subepitelnih krvarenja, akutnih erozija, ulkusa bez histoloških znakova gastritisa. Predilekciona mesta su fundus i korpus želuca ili difuzna zahvaćenost. Obično su bez simptoma dispepsije. Većina ulkusa su asimptomatski, dijagnostikuju se tek sa razvojem komplikacija.Zašto asimptomatski?Razlozi su nejasni, verovatno zbog analgetičkog delovanja NSAIL.Veća sklonost krvarenju, češće perforacije i usporeno zaceljenje ulkusa posledica su antikoagulantnog delovanja NSAIL, posredovanog delovanjem na trombocite. Rizik od komplikacija raste s dozom i trajanjem terapije.Ulkusi kao posledica infekcije Helcobacter pylori češće su lokalizivani u duodenumu, uvek su udruženi s hroničnim gastritisom, često je prisutna dispepsija i često recidiviraju. Kod NSAIL ulkusa, bolesnici su Helicobacter negativni i ulkus ne recidivira nakon prestanka terapije, dva puta su češći u želucu nego u duodenumu, obično nema patohistološke potvrde gastritisa i većinom su asimptomatski. Generalno, udruženost NSAIL ulkusa i infekcije Helicobacter pylori je visoka. U terapiji i profilaksi NSAIL ulkusa i NSAIL gastropatije se ne preporučuje primena antacida i H2 blokatora, koji će suprimirati simptome i rane znakove upozorenja, koji bi inače naveli doktora da prekine terapiju sa NSAIL. Osećaj lažne sigurnosti nakon supresije simptoma dovodi do povećanja doze NSAIL tokom dužeg vremena, što povećava učestalost ozbiljnih komplikacija. Zato se za terapiju NSAIL dispepsije preporučuje upotreba IPP. Kao terapijska opcija gastropatije preporučuje se isključivanje NSAIL. Inhibitori protonske pumpe se koriste i u terapijske i u profilaktičke svrhe. Kod bolesnika s HBP infekcijom sprovesti eradikaciju.

Promene na tankom crevu obuhvataju pojavu ulkusa s perforacijom, naročito kod upotrebe NSAIL sa sporim otpuštanjem, čime je rastvaranje leka pomereno iz gastroduodenalne regije u tanko crevo, kao i nastanak striktura (intestinalne dijafragme, multiple, sužavaju lumen, široke baze, obično lokalizovane u jejunumu). Poseban entitet koji se izdvaja kao neželjeni efekat primene NSAIL na tankom crevu je enteropatija u vidu difuznog intestinalnog zapaljenja uz povećanu permeabilnost sluznice. Klinički, enteropatija se manifestuje okultnim krvarenjem, sideropenijskom anemijom, malapsorpcijom i gubitkom proteina. Procenjuje se da oko 70% bolesnika koji uzimaju NSAIL imaju neku komponentu enteropatije, ali većina ima blagu bolest koja nije klinički relevantna. Patofiziološki mehanizam enteropatije jeste povećana intestinalna permeabilnost i intestinalno zapaljenje, što dovodi do disrupcije sluzničke barijere tankog creva, povećane permeabilnost za agense poput intraluminalnih bakterija, bakterijska invazija indukuje difizno intestinalno zapaljenje koje u kombinaciji sa povećanom permeabilnošću dovodi do malapsorpcije.

Promene na debelom crevu se uglavnom javljaju kao komplikacije kod osoba koje su pre upotrebe NSAIL imale zdrav kolon. Prisutni su ulkusi, najčešći su na desnom kolonu, skloni krvarenju i perforaciji, naročito u cekumu. Javljaju se i strikture, najčešće u ascedensu i naročito kod preparata sa sporim otpuštanjem. Prisutne su i različite forme kolitisa (eozinofilni, kolagenozni, pseudomembranozni i nespecifični oblici kolitisa). Anorektalna bolest se javlja prilikom rektalne aplikacije NSAIL putem supozitorija. Sve ove komplikacije ređe su u odnosu na tanko crevo, jer se NSAIL uglavnom resorbuju proksimalnije od kolona. Komplikacije kod osoba s prezistentnom bolešću kolona su perforacija divertikuluma kada se kapsula leka zaglave u divertikulumu i zapaljenje koje može imitirati inflamacijsku bolest creva, a mogu doprineti i relapsu inflamacijske bolesti creva. Ova pojava je mnogo češća kod ulceroznog kolitisa, u odnosu na Kronovu bolest. Pretpostavlja se da je uzrok tome usmeravanja metabolizma arahidonske kiseline prema proinflamacijskim leukotrienima usled COX inhibicije. Promene na jetri kod primene NSAIL su retke. NSAIL su u malom procentu hepatotoksični. Mehanizam hepatotoksičnosti je reakcija idiosinkrazije, a ne direktna toksičnost. Izuzetak je aspirin, koji ima hepatotoksičnost s efektima zavisnim od doze. Promene na pankreasu opisane su samo kod uzimanja sulindaka.

Smatra se da se NSAIL koji dovode do oštećenja gastrointestinalnog trakta mogu podeliti u tri kategorije: sa malim rizikom – ibuprofen, diklofen, srednjim rizikom – aspirin, naproksen, indometacin, piroksikam i visokim rizikom – ketoprofen. Smatra se da su razlike uslovljene postojanjem dva SOX izoenzima. NSAIL koji inhibiraju SOX1 izazivaju često u terapijskim dozama niz gastrointestinalnih nuspojava, što nije slučaj sa selektivnim SOX2 inhibitorima.

Faktori rizika za značajna neželjena dejstva NSAIL u gornjem delu gastrointestinalnog trakta

Sigurni faktori rizika: starost preko 65 godina, anamneza o ulkusnoj bolesti, ranije krvarenje iz gornjeg dela gastrointestinalnog trakta, velike doze NSAIL, primena oralnih kortikosteroida i antikoagulantne terapije, ozbiljna komorbidna stanja. Mogući faktori rizika: infekcija HBP, pušenje, konzumiranje alkohola.

Terapijska delovanja NSAIL

NSAIL imaju značajnu ulogu u hemoprevenciji kolorektalnog karcinoma. Hronično uzimanje NSAIL smanjuje rizik od kolorektalnog karcinoma. Dovode do redukcije adenomatoznih polipa, uključujući familijarnu adenomatozu kolona. NSAIL redukuju proliferaciju epitela kolona inhibicijom COX-a i njegovih metabolita i mogu smanjiti rast polipa. Redukuju incidencu sporadičnih adenomatoznih polipa, ali ne i njihov nastanak. Pokazana je značajna ekspresija SOX2  kod 50% adenoma i 85% kolorektalnih karcinoma. 

NSAIL imaju značajnu ulogu i u hemoprevenciji drugih tumora. Ekspresija SOX2 nađena je kod karcinoma dojke, prostate, pankreasa, jetre, želuca, pa se inhibitori SOX2 testiraju i u ovim situacijama.   

Doc. dr Sci.  Nataša Zdravković

Interna klinika,Centar za gastroeneterologiju, KC Kragujevac

LITERATURA: 

Dhikav V, Singh S, Pande S, Chawla A, Anand KS. Non-Steroidal Drug-induced Gastrointestinal Toxicity:  Mechanisms And Management. JIACM 2003; 4 (4): 315-22.

McGrttigan  P, Henry  D. Cardiovascular risk and inhibition of cyclooxygenase: a  systematic  review  of  the  observational  studies  of  selective  and  nonselective inhibitors of cyclooxygenase 2. JAMA 2006; 296 (13): 1633-44.

Hawey C, Talley NJ, Yemoans ND et al. Improvements with esomeprazole in patients  with upper gastrointestinal  symptoms  taking  non-steroidal antiinflammatory drugs, including selective COX-2 inhibitors. Am J Gastroenterol 2005;100 (5):1028-36.

Hawkey CJ. Non-steroidal anti-inflammatory drug gastropathy: causes and treatment.  Scand J Gastroenterol 1996; 229: 124-7.

Moninuola OO, Milligan W, Lochhead P, Khalili H. Systematic review with meta-analysis: association between acetaminophen and nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and risk of Crohn's disease and ulcerative colitis exacerbation. Aliment Pharmacol Ther 2018; 47 (11): 1428-1439.

Drini M. Peptic ulcer disease and non-steroidal anti-inflammatory drugs. Aust Prescr 2017; 40 (3): 91-93.

Boelsterli UA,  Redinbo MR, Saitta KS . Multiple NSAID-Induced Hits Injure the Small Intestine: Underlying Mechanisms and Novel Strategies. Toxicological sciences 2013; 131 (2): 654–667.

Ahnen DJ. Colon cancer prevention by NSAIDs: what is the mechanism of action?  Eur J Surg Suppl. 1998; (582): 111-4.

Nagaraj AB et al. Using a novel computational drug-repositioning approach (DrugPredict) to rapidly identify potent drug candidates for cancer treatment. Oncogene 2018; 18;37 (3): 403-414.

Asano TK, McLeod RS. Non steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) and Aspirin for preventing colorectal adenomas and carcinomas. Cochrane Database Syst Rev 2004; (2).

Veettil SK, et al. Effects of aspirin and non-aspirin nonsteroidal anti-inflammatory drugs on the incidence of recurrent colorectal adenomas: a systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis of randomized clinical trials. BMC Cancer 2017; 17 (1): 763.