Gastroprotekcija predstavlja primenu odgovarajućih medikamenata u cilju prevencije razvoja oštećenja gastrointestinalne sluznice kod bolesnika koji uzimaju: nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAIL), uključujući i acetilsalicilnu kiselinu (ASA), antiagregacione lekove, oralne antikoagulanse (OAK), kortikosteroide (KS) i selektivne inhibitore preuzimanja serotonina (SSRI). Pomenuti medikamenti, koji zahtevaju istovremenu primenu gastroprotekcije, mogu dovesti do razvoja nekomplikovanih ili komplikovanih solitarnih ili multiplih ulceracija, najčešće u proksimalnom delu gastrointestinalnog trakta (GIT); erozija; erozivne ili nereozivne gastroezofagealne refluksne bolesti (GERB) i komplikovane funkcionalne dispepsije. Pojedini od ovih medikamenata povećavaju veorovatnoću krvarenja iz novonastalih ili već postojećih lezija GIT-a.

Za gastroprotekciju se koriste isključivo inhibitori protonske pumpe (IPP). Ovi medikamenti su doneli revoluciju u gastroenterologiji u vidu lečenja stanja koja su povezana s pojačanim lučenjem želudačne kiseline. Godine 1988. IPP su se prvi put pojavili na tržištu kao grupa lekova za inhibiciju lučenja želudačne kiseline. Prvi predstavnik iz grupe IPP koji se pojavio u kliničkoj praksi bio je omeprazol. U cilju gastroprotekcije IPP se daju u najmanjoj, jednoj jutarnjoj dozi pola sata pre doručka sve vreme dok se daje ulcerogeni medikament. Brojna istraživanja i iskustva iz kliničke prakse su pokazala da su antacidi, sukralfat i H2 blokatori inferiorniji u odnosu na IPP. Svim pacijentima kojima se planira gastroprotekcija treba eliminisati druge potencijalne faktore koji mogu dovesti do gastrointestinalnih komplikacija ( h. pilori, stres, ishrana...).

U našoj zemlji ne postoje precizni epidemiološki podaci o digestivnom krvarenju koje je urokovano medikamentima. Postojeći epidemiološki podaci sugerišu da je učestalost lekovima izazvanog digestivnog krvarenja u našoj zemlji slična kao u zemljama zapadne Evrope. Ako se uzme u obzir da u Srbiji živi oko 7,5 miliona stanovnika, godišnje krvari oko 8.000 ljudi, a 750 ljudi godišnje umre zbog krvarenja uzrokovanih lekovima.

Ulcerogeni lekovi deluju na GIT direktno (fizičko-hemijski efekat) i sistemski (redukcija nivoa prostaglandina, što ima za posledicu povećanje kisele sekrecije, redukciju sinteze i sekrecije mukusa i bikarbonata, smanjenje protoka krvi u sluzokoži, pokretanje inflamatorne reakcije sa oslobađanjem medijatora koji oštećuje tkivo GIT-a). Istovremeno prepisivanje više potencijalno ulcerogenih lekova deluje sinergistički na pojavu krvarenja iz GIT-a.

Danas postoje jasno definisani faktori rizika za pojavu gastrointestinalnih komplikacija nakon primene gorepomenutih medikamenata. Na osnovu prisutnih faktora rizika pacijenti se dele u grupu sa: velikim (anamneza o ranijem krvarećem ulkusu; istovremena primena ≥ 2 NSAIL-a; istovremena primena NSAIL i antiagregacionih i/ili antioakulantnih medikamenata i/ili kortikosteroida i/ili selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina), umerenim (starosna dob ≥ 60 godina; visoke doze NSAIL; anamneza o ranijem nekomplikovanom ulkusu) i malim rizikom (bez rizičnih faktora). Kod bolesnika bez rizičnih faktora, odnosno sa malim rizikom za razvoj gastrointestinalnih komplikacija, nije potrebno preduzimati gastroprotektivne mere. Rizik je kumulativnoveći što je prisutno više faktora rizika.
Najveći ulcerogeni potencijal imaju NSAIL, a među njima pre svega ASA. Oko 30% epizoda krvarenja iz GIT-a posledica je upotrebe malih doza (75–100 mg) ASA, pre svega zbog velikog apsolutnog broja pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Puferizovani oblici ASA i oblici koji se oslobađaju u tankom crevu ne smanjuju znatno učestalost krvarenja. Primena gastroprotekcije znatno smanjuje mortalitet zbog kardiovaskularnih i drugih dešavanja zbog kojih se uzima ASA, s obzirom na to da skoro 20% pacijenata odbija terapiju sa ASA zbog dispepsije ili drugih digestivnih dešavanja koja su bila uzrokovana primenom ASA.

U toku primene ASA preporučuje se optimalna gastroprotekcija svim korisnicima ASA sa bar jednim faktorom rizika, odnosno minimalna gastroprotekcija svima sa bilo koja dva faktora rizika ili samo sa anamnezom o ranijem nekomplikovanom ili krvarećem ulkusu. Sa gastroprotekcijom se ne sme prekidati, jer njeno ukidanje dramatično povećava rizik od krvarenja. Gastroprotekcija se uzima onoliko dugo koliko se uzima ASA.

Kada je u pitanju primena ostalih NSAIL, koji se najčešće prepisuju u terapiji osteoartritisa, učestalost pojedinih faktora rizika za krvarenje iz GIT-a nije podjednaka za sve faktore rizika. Najčešće prisutan faktor rizika je starosna dob ≥ 60 godina, a najređi anamneza o ranijem komplikovanom ulkusu. Upotreba visokih doza NSAIL znatno povećava rizik od krvarenja iz gastrodudoenuma, a neretko i iz preostalog dela GIT-a, kao i istovremeno uzimanje dva NSAIL, ili NSAIL i ASA, OAK ili KS, pogotovo kada u anamnezi postoji podatak o ranijem komplikovanom ulkusu. Podaci iz literature ukazuju na to da rizik za krvarenje iz gastrodudoenuma postoji i za bolesnike sa malim rizikom (1,5 krvarenja na 100 bolesnika godišnje).

Kod primene NSAIL optimalna gastroprotekcija podrazumeva da se pacijentima koji imaju mali rizik za gastrointestinalne komplikacije daje minimalna moguća doza NSAL i IPP. Minimalna gastroprotekcija se preporučuje svim preostalim pacijentima koji imaju veliki ili umereni rizik. Za gastroprotekciju, bilo da je optimalna ili minimalna, preporučuje se uzimanje najmanje doze IPP sve dok se uzima NSAIL.

Drugi antiagregacioni medikamenti, oralni antikoagulansi, glukortikoidi ili selektivni inhibitori preuzimanja serotonina učestvuju sa po 5% u krvarenju iz gastroduodenuma.

Primena dvojne antiagregacione terapije ili kombinovane terapije koja podrazumeva i primenu antikoagulantne terapije znatno povećava rizik od krvarenja iz digestivnog trakta. Rizik od krvarenja je veći što je jači antitrombotični efekat leka. Pojava krvarenja je važan, nezavisni prediktor mortaliteta od kardiovaskularnih dešavanja (tri i po puta veći u prvih godinu dana u slučaju pojave krvarenja) i drugih komplikacija kardiovaskularnih dešavanja (najčešće cerebrovaskularni inzult). Gastroprotekcija primenom IPP je ovde neizostavna. Prilikom primene klopidogrela treba razmotriti činjenicu da se pojedini IPP razgrađuju preko CYP2C19 enzimskog sistema u jetri koji je ujedno i odgovoran za stvaranje aktivne forme klopidogrela. Dakle, istovremeno davanje klopidogrela sa određenim IPP može rezultirati smanjenjem aktivnosti i efekta klopidogrela, što će izazvati kardiovaskularne komplikacije. Problem interreakcije IPP sa novim antitrombocitnim lekovima (prasugrelom i tikagrelorom) izgleda da ne postoji.

Oralni antikoagulansi (OAK) čest su razlog krvarenja iz GIT-a, što, nažalost, zahteva obustavu njihove primene uz veliki rizik od kardiovaskularnih i drugih dešavanja za čiju su prevenciju ordinirani. U polovini slučajeva krvarenja u toku OAK su tzv. velika krvarenja, najčešće iz ulkusa, gde je mortalitet 10%. Po ponovnom uvođenju ove terapije jedan od 12 pacijenata će ponovo krvariti. Optimalno je pre ponovnog uvođenja OAK endoskopski verifikovati zarastanje ulkusa ili druge krvareće lezije, uz redovne striktne kontrole INR-a tako da bude u terapijskom opsegu.

Kod primene antikoagulantne terapije optimalna preporuka za gastroprotekciju zahteva samo jedan faktor rizika, dok minimalna preporuka pored starosne dobi ≥ 60godina zahteva još dva faktora rizika (anamneza o ranijem nekrvarećem ili krvarećem ulkusu i upotreba pored antikoagulantne terapije i NSAIL i/ili antiagregacionog leka i/ili KS i/ili SSRI). Za profilaksu se koriste isključivo lekovi iz grupe IPP sve dok se koriste OAK.

Kortikosteroidi (KS)predstavljaju grupa lekova sa širokom primenom, ali sa još uvek nejasnim ulcerogenim efektom. Incidenca gastrointestinalnih komplikacija direktno zavisi od doze kortikosteroida. U toku terapije niskim i srednjim dozama KS rizik za krvarenje iz GIT-a povećan je 1,6 puta, a u toku terapije visokim dozama KS 3,3 puta. Istovremena upotreba KS i NSAIL povećava rizik za krvarenje iz GIT-a četiri puta u toku lečenja niskim, a čak 12 puta u toku lečenja visokim dozama KS. Kod primene KS gastroprotekciju treba da dobiju pacijenti koji primaju visoke doze kortikosteroida, kao i pacijenti koji imaju visok rizik za GIT krvarenje. Gastroprotekcija se daje onoliko dugo koliko se uzima KS terapija.

Selektivni inhibitori preuzimanja serotonina povećavaju rizik za krvarenje iz GIT-a tako što utiču na porast kisele želudačne sekrecije i deluju antagonistički na agregaciju trombocita. U slučajevima kada se koriste samo SSRI postoji mali apsolutni rizik za krvarenje iz GIT-a. Podaci iz literature ukazuju na to da istovremena primena SSRI i NSAIL povećava rizik za krvarenje iz GIT-a osam puta, a ukoliko se doda i ASA, rizik se povećava 28 puta. Optimalna preporuka je da uz primenu SSRI gastroprotekciju uzimaju svi sa makar jednim faktorom rizika. Minimalna preporuka bi bila da svi sa visokim rizikom za krvarenje iz GIT-a obavezno uzimaju gastroprotekciju.
Gastroprotekcija ima ključnu ulogu u prevenciji gastrointestinalnih komplikacija kod primene ulcerogenih medikamenata. Istu treba započeti pravovremeno nakon procene rizika od gastrointestinalnih dešavanja. Treba je davati racionalno. Preporučuje se primena IPP sve vreme dok se koriste medikamenti koji mogu da dovedu do gastrointestinalnih dešavanja. Ne uzimanje gastroprotekcije i posledični nastanak gastrointestinalnih komplikacija zahteva obustavu primene ulcerogenih medikamenata, što ima za posledicu povećanje rizika za nastanak kardiovaskularnih, neuroloških i drugih oboljenja za koja su prepisani. Prilikom odabira IPP treba napraviti optimalni izbor, odnosno odlučiti se za IPP sa kojim postoji najduže i najbolje kliničko iskustvo. Bezbednosni profil dugotrajne primene IPP je povoljan i korist daleko nadmašuje potencijalni rizik od njihove dugotrajne primene. Pod pojmom dugotrajna primena IPP-a uobičajeno podrazumevamo vreme od najmanje 12 meseci.



LITERATURA:

1. Petersen J, Møller Hansen J, B Schaffalitzky de Muckadell O, Dall M, Jesper Hallas J.A model to predict the risk of aspirin/non-steroidal anti-inflammatory drugs-related upper gastrointestinal bleeding for the individual patient. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2020;126(5):437-443.
2. Scally B, Emberson JR, Spata E, Reith C, Davies K, Halls H, Holland L, Wilson K, Bhala N, Hawkey C, Hochberg M, Hunt R, Laine L, Lanas A, Patrono C, Baigent C. Effects of gastroprotectant drugs for the prevention and treatment of peptic ulcer disease and its complications: a meta-analysis of randomised trials. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2018 Apr;3(4):231-241.
3. Hreinsson JP, Kalaitzakis E, Gudmundsson S, Björnsson ES. Upper gastrointestinal bleeding: incidence, etiology and outcomes in a population-based setting. Scand J Gastroenterol. 2013; 48:439–47.
4. Guerrouij M, Uppal CS, Alklabi A, Douketis JD. The clinical impact of bleeding during oral anticoagulant therapy: assessment of morbidity, mortality and post-bleed anticoagulant management. J Thromb Thrombolysis. 2011; 31:419–23.
5. Labos C, Dasgupta K, Nedjar H, Turecki G, Rahme E. Risk of bleeding associated with combined use of selective serotonin reuptake inhibitors and antiplatelet therapy following acute myocardial infarction. CMAJ. 2011; 183[16]:1835–43.
6. Safety of long term proton pump inhibitors (PPIs). May 2015. https://www.prescqipp.info/safety-of-long-term ppis/category/166-safety-of-long-term-ppis
7. Filaretova L. Gastroprotective Effect of Stress Preconditioning: Involvement of Glucocorticoids. Curr Pharm Des. 2017;23(27):3923-3927.
8. Mo C, Sun G, Lu ML, Zhang L, Wang YZ, Sun X, Yang YS.Proton pump inhibitors in prevention of low-dose aspirin-associated upper gastrointestinal injuries.World J Gastroenterol. 2015 May 7;21(17):5382-92.
9. Krznarić Ž., Ljubas Kelečić D., Rustemović N. et al. Pharmaceutical principles of acid inhibitors: unmet needs. Dig Dis. 2011;29(5):469-75.