1.  Uvod

Klopidogrel je druga generacija tienopiridina, inhibira aktivaciju trombocita selektivnom i ireverzibilnom blokadom P2Y12 receptora. Sa acetilsalicilnom kiselinom glavna je karika u lečenju pacijenata sa AKS ( akutnim koronarnim sindromom ) poslednjih desetak godina. Rezistencija na ovaj lek povezana je sa rastućim mortalitetom pacijenata sa AKS zbog tromboze stenta.
U CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at risk of Ischemic Events) studiji pokazan je benefit upotrebe kombinacije ova dva leka u odnosu na primenu samo Aspirina, obzirom da se radi o različitom mestu dejstva na trombocitima. Benefit je pokazan kod svih pacijenata sa AKS koji zahtevaju koronarnu intervenciju. Međutim pokazalo se da je i pored upotrebe ove kombinacije značajan broj pacijenata imao neželjeni događaj ishemijske prirode uključujući trombozu stenta. Zato se počelo razmišljati o potencijalnoj rezistenciji na klopidogrel pa su rađena ispitivanja funkcije agregabilnosti trombocita kod pacijenata na ovom leku.


2.  Mehanizam dejstva

Klopidogrel inhibiše ADP indukovanu agregaciju trombocita. Lek se brzo apsorbuje iz creva i konvertuje u aktivni metabolit posredstvom jetrinih citohrom P450 enzima (CYP3A4, CYP3A5, and CYP2C19). Ovaj metabolit se onda vezuje preko disulfidnog mosta za P2Y12 receptor i blokira agregaciju trombocita.


3.  Rezistencija na klopidogrel

Rezistencija na klopidogrel se definiše kao nemogućnost leka da ostvari ciljno dejstvo tj., inhibiše agregaciju trombocita. Rezistencija se najbolje demonstrira dokazom P2Y12 aktivnosti, merenjem ADP indukovane agregacije trombocita pre i posle tretmana. Prevalenca rezistencije na klopidogrel u različitim studijama se kreće od 5-44%.

4.  Laboratorijska evaluacija odgovora na klopidogrel

Trenutni zlatni standard ispitivanja odgovora agregabilnosti trombocita na klopidogrel je metoda optičke agregometrije transmisijom svetlosti (LTA).
Ukoliko je max agregabilnost trombocita klopidogrelom redukovana za ≤ 10 % u odnosu na bazalnu vrednost govorimo o rezistenciji na klopidogrel, ako je redukcija agregacije 10-20% u odnosu na bazalnu, onda je to smanjeni odgovor, a redukcija ≥ 20% se smatra adekvatnim odgovorom na klopidogrel. Postoji i subgrupa pacijenata kod kojih dolazi do pojačane agregabilnosti nakon terapije klopidogrelom.


5.  Neželjeni događaji (tromboza) i rezistencija na klopidogrel

Podaci koji direktno povezuju neželjene kliničke događaje i rezistenciju na klopidogrel su ograničeni. Postoje studije koje su pokazale da i bolesnici sa adekvatnim odgovorom na klopidogrel imaju čak u 40% slučajeva mogućnost za ponovljeni KVS događaj, a da 25% STEMI bolesnika koji dobije trombozu stenta ima rezistenciju na klopidogrel. Takođe je pokazano da je bolus doza 600mg superiorna u ranoj inhibiciji agregacije trombocita u odnosu na dozu 300mg, kao i da je inhibicija povezana sa sniženjem markera inflamacije i miokardnom nekrozom.


6.  Mehanizam nastanka rezistencije na klopidogrel

Razlike u intestinalnoj apsorbciji, hepatičkoj konverziji u aktivni metabolit posredstvom citohroma CYP-450, ABC1aktivnost i polimorfizam receptora trombocita razmatrani su kao uzrok rezistencije na klopidogrel. CYP-450 (odnosno CYP2C19, CYP3A4 and CYP3A5) enzimi igraju značajnu ulogu u stvaranju aktivnog metabolita, tako da varijacije u njihovoj sintezi mogu biti uzrok rezistencije.
Genski polimorfizam ABC1 kao i GpIIb-IIIa, GPIa-IIa IP2Y12 receptora takođe može biti uzrok rezistencije.


7.  Terapija rezistencije na klopidogrel

Više studija pokazalo je bržu i bolju inhibiciju trombocita upotrebom duplih i bolus doza klopidogrela.
CURRENT OASIS-7 studija je obuhvatila 25087 pacijenata sa AKS kod kojih je rađena PCI (percutaneous coronary intervention) i kod kojih je pokazan benefit od upotrebe bolus doze 600mg klopidogrela u smislu smanjenja rezistencije na klopidogrel, kao i manje učestalosti tromboze stenta.
Bolesnici sa dijabetes melitusom imaju povećanu aktivnost trombocita i veći broj nezrelih trombocita u cirkulaciji. Ove bi karakteristike mogle uticati na potencijalnu preporučenu antitrombocitnu terapiju - više doze klopidogrela samostalno ili u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom ili eventualnu primenu potentnijih inhibitora agregacije trombocita ( prasugrel, ticagrelor)


8.  Novi P2Y12 receptor antagonisti: tikagrelor i kangrelor

Tikagrelor je oralni, direktni, reverzibilni P2Y12 receptor antagonist, povezan je sa manje ishemijskih događaja u donosu na klopidogrel kod pacijenata sa AKS u PLATO studiji (inhibicija trombocita i klinički ishod pacijenata sa AKS). 
RESPOND studija pratila je odgovor bolesnika na tikagrelor i klopidogrel sa stabilnom koronarnom bolešću, uključujući i pacijente sa rezistencijom na klopidogrel. Pokazano je da je agregabilnost trombocita pacijenata na tikagreloru bila niža u poređenju sa bolesnicima na kopidogrelu, bilo da se radi o responderima ili onim sa rezistencijom. Ovaj rezultat je bio u korelaciji i sa manjim brojem ishemijskih neželjenih događaja. 
Kangrelor, reverzibilni netienopiridinski ADP receptor P2Y12 inhibitor, daje se intravenski, ispitivan je u CHAMPION-PLATFORM74 i CHAMPION-PCI studijama, međutim efikasnost kangrelora kod nerespondera na klopidogrel nije još uvek dokazana.

9.  Zaključak

Klopidogrel se u kombinaciji sa Aspirinom primenjuje u KVS prevenciji kod pacijenata sa AKS. Kliničke studije su pokazale da visoka reaktivnost trombocita usled rezistencije na klopidogrel dovodi do lošeg ishoda uključujući trombozu stenta tj nastanak nove ishemije. Primarni razlog rezistencije na klopidogrel je suboptimalna produkcija aktivnih metabolite leka, zbog individualne varijabilnosti u crevnoj apsorbciji, interakcija među lekovima i polimorfizma CYP izoenzima. Primena bolus doza klopidogrela ili potentnijih P2Y12 inhibitora, je potencijalna strategija za prevazilaženja problema.

Dr Danijela Lepojević Stefanović

KBC Zvezdara, Beograd

Reference:


1. CAPRIE Streeing Committee A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee. Lancet. 1996;348:1329–1339. [PubMed]

2. Gurbel Paul A., Tantry Udaya S. Clopidogrel resistance? Thromb Res. 2007;120:311–321. Epub 2006 Nov 14. [PubMed]

3. Angiolillo D.J., Fernandez-Ortiz A., Bernardo E. Variability in individual responsiveness to clopidogrel: clinical implications, management, and future perspectives. J Am Coll Cardiol. 2007 Apr 10;49:1505–1516. [PubMed]

4. Smock K.J., Saunders P.J., Rodgers G.M., Johari V. Laboratory evaluation of clopidogrel responsiveness by platelet function and genetic methods. Am J Hematol. 2011 Dec;86:1032–1034. Epub 2011 Aug 2. [PubMed]

5. Gurbel P.A., Bliden K.P., Guyer K. Platelet reactivity in patients and recurrent events post-stenting: results of the PREPARE POST-STENTING Study. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1820–1826. [PubMed]

6. Matetzky S., Shenkman B., Guetta V. Clopidogrel resistance is associated with increased risk of recurrent atherothrombotic events in patients with acute myocardial infarction. Circulation. 2004 Jun 29;109:3171–3175. [PubMed]

7. Kumar S., Saran R.K., Puri A. Profile and prevalence of clopidogrel resistance in patients of acute coronary syndrome. Indian Heart J. 2007;59:152–156. [PubMed]
8. Lau W.C., Gurbel P.A., Watkins P.B. Contribution of hepatic cytochrome P450 3A4 metabolic activity to the phenomenon of clopidogrel resistance. Circulation. 2004;109:166–171. [PubMed]

9. von Beckerath N., Taubert D., Pogatsa-Murray G. Absorption, metabolization, and antiplatelet effects of 300-, 600-, and 900-mg loading doses of clopidogrel. Results of the ISAR-CHOICE (Intracoronary stenting and antithrombotic regimen: choose between 3 high oral doses for immediate clopidogrel effect) Trial Circ. 2005;112:2946–2950. [PubMed]

10. Wallentin L., Becker R.C., Budaj A., PLATO Investigators Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057. [PubMed]

11. Gurbel P.A., Bliden K.P., Butler K. Response to ticagrelor in clopidogrel nonresponders and responders and effect of switching therapies: the RESPOND study. Circulation. 2010;121:1188–1199. [PubMed]