Srčana insuficijencija (SI) predstavalja klinički sindrom koji se prema najnovijoj univerzalnoj definiciji karakteriše prisustvom znakova kongestije ili povećanih pritisaka punjenja uz porast natriuretskih peptida i postojanje strukturnog ili funkcionalnog oštećenja srčanog mišića (1). Ovaj sindrom sa svojom incidencijom od 1 do 2 odsto opšte populacije predstavlja izazov u savremenoj kardiologiji. Učestalost SI raste s godinama života te se uočava kod preko 10% osoba starijih od 70 godina. Iako postoje raznolike klasifikacije SI, i dalje se primarna podela ovog sindroma vrši prema ejekcionoj frakciji na onu sa smanjenom ejekcionom frakcijom (HFrEF), gde je EFLK 40%, onu gde je ejekciona frakcija samo neznatno snižena (HfmrEF, EFLK 40-50%) i onu sa očuvanom ejekcionom frakcijom (EFLK preko 50%) (1, 2). I dok je mortalitet osoba sa HfmrEF i HFpEF samo delom vezan za kardiovaskularni sistem (oko ½ svih smrtnih slučajeva), dotle je preko 80% smrtnih slučajeva kod HfrEF kardiovaskulrnog porekla (3).

I pored velikog napretka u terapiji SI, smrtnost i hospitalizacija su veoma visoke učestalosti kod osoba koje imaju ovu bolest. U zavisnosti od etiologije i kliničke prezentacije (akutna SI ili hronična SI) jednogodišnja smrtnost iznosi i dalje 7-12%, dok je mortalitet nakon pet godina od postavljanja dijagnoze oko 45% (4). Redukcija mortaliteta pokazana je kod primene ACE inhibitora (za oko 17%), beta blokatora (za 34-42%), antagonista mineralokortikoidnih receptora (24-30%), sacubitril valsartana (16%) kao i inhibitora SGLT2 receptora (8-18%)(5). Primenom četiri nova stuba terapije SI (ARNI, beta blokatori, MRA i SGLT2i) smanjuje se smrtnost za čak relativnih 53% na godišnjem nivou, odnosno za čak 73% tokom dve godine primene ove terapije, a broj bolesnika na ovoj terapiji potrebnih za jedan sačuvan život iznosi 4 (6,7).

Iako je smrtnost kod bolesnika sa SI i dalje visoka, primetno je smanjenje učestalosti naprasne srčane smrti (SCD) kao uzroka smrti.  U analizi preko 40.000 bolesnika iz 12 najvećih studija SI učestalost SCD je opala za 44% tokom perioda praćenja od 20 godina (8). Dok je u Framingamskoj studiji incidenca SCD kod bolesnika sa SI iznosila 32% (9), u analizi izvedenoj 2019. godine taj procenat je iznosio svega 12% (10).

Pojava aritmija kod bolesnika sa SI je veoma česta. Najčešće se javljaju atrijalna fibrilacija, kao i ventrikularni poremećaji ritma u formi ekstrasistola i ventrikularne tahikardije i fibrilacije (11). Incidenca atrijalne fibrilacije (AF) u osoba sa SI iznosi oko 40-45% i ona je povezana s povećanim mortalitetom (za 60%). Pojava AF je povezana i sa hospitalizacijom osoba sa SI, što je takođe kod ovih bolesnika loš prognostički znak. S druge strane, kod skoro svih bolesnika sa SI se detektuje neka forma ventrikularnih poremećaja ritma, najčešće ventrikularnih ekstrasistola (12). U studijama praćenja bolesnika sa SI pre primene savremene medikamentozne terapije incidenca VES iznosila je čak 87% dok je čak 45% bolesnika imalo NSVT  (13). Analiza bolesnika sa SI koji su bili na treapiji ACE inhibtorima i BB pokazala je smanjenu učestalost NSVT, i to do 30-45% (12,13). Patofiziologija poremećaja ritma u bolesnika sa SI je kompleksna. Oni nastaju kao interakcija više činilaca, i to: a) postojanja strukturnih i funkcionalnih abnormalnosti u vidu ožiljka miokarda, povećanog stepena fibroze, dilatacije srčanih šupljina i povećanog stresa na zid leve komore; b) metaboličkih poremećaja, u prvom redu neurohumoralne aktivnosti, tj. povećane aktivnosti RAAS i simpatičkog sistema, ali i poremećaja elektrolitnog balansa (prvenstveno smanjenje/povećanje koncentracije kalijuma i kalcijuma), koji smanjuju prag okidanja, utiču na električni potencijal miocita i posebno na fazu relativne refkaternosti; c) elektrofiziološke činioce koji se očitavaju produžavanjem akcionog potencijala, smanjenjem influksa kalcijuma u miocite i kalijumska neravnoteža koja pospešuje spontano pražnjenje i nastanak fokalne električne aktivnosti. Svim navedenim patofiziološkim aspektima doprinose i drugi činioci, prvenstveno postojanje aktivne ishemije miokarda, kao i jatrogeni poremećaj elektrolita primenom medikamentozne terapije SI (14).

Kao što je već navedeno, atrijalna fibrilacija (AF) najčešća je aritmija kod bolesnika sa AF koja direktno utiče na preživljavanje. U nekom momentu toka bolesti čak 70-80% bolesnika sa SI doživljavaju AF (15). Terapija AF u SI se u osnovi ne razlikuje od drugih bolesnika sa AF, osim u pojedinostima. Osnova terapije predstavlja stepenasti pristup u kome su ciljevi: 1) adekvatna antikoagulacija u cilju sprečavanja tromboemoblijskih događaja, po mogućstvu primenom direktinih oralnih antikoagulanasa (DOAC); 2) analiza i terapija mogućih izazivača trigera AF (elektrolitna neravnoteža, infekcija, hipotireoza/hipertireoza, hipokorticizam, hipervolemija); 3) terapija same AF (2). Savremeni aspekti terapije AF u SI su i dalje predmet kontroverzi, jer postoje dva pristupa: kontrola srčane frekvencije (rate control) i kontrola ritma (rhythm control). U slučaju kontrole srčane frekvencije, iako ESC preporuke savetuju održavanje srčane frekvencije oko 80/min., u literaturi ne postoje za to validni dokazi. Štaviše, u analizi podataka iz RACE, RACE II i AFFIRM studija striktna kontrola frekvence (do 80/min.) nije pokazala superiornost u odnosu na grupu bolesnika kod kojih je bila dozvoljena frekvencija do 110/min (16, 17). Takođe, postavlja se pitanje i koje grupe lekova primeniti za tzv. rate control (18). Dugo su beta blokatori smatrani osnovom ove vrste terapije u AF. Međutim, rezultati metaanalize primene ovih lekova u SI pokazali su da iako beta blokatori znatno smanjuju smrtnost kod osoba sa SI i sinusnim ritmom (za 27%), ovi lekovi kod bolesnika sa AF i SI nemaju nikakav uticaj na preživljavanje (HR 0,97, 95% CI OR 0,83-1-14) (19). S druge strane, dugo izbegavani digoksin zbog svoje toksičnosti i te kako ima ulogu u terapiji kontrole frekvencije u osoba sa AF i SI, posebno u malim dozama (0,075–0,125 mg/dn) i za praćenje nivoa digoksina u krvi. U  RATE AF studiji poređen je efekat primene digoksina i beta blokatora. Iako nije bilo razlike u mortalitetu, bolesnici na terapiji digksinom su imali manji EHRA skor i NYHA klasu nakom perioda primene ovih lekova (20). Ukoliko ni primenom beta blokatora niti digoksina ne možemo kontrolisati srčanu frekvenciju, moguće je primeniti i amiodaron uz minuciozno praćenje njegovih neželjenih efekata (18).  Što se tiče kontrole ritma kod bolesnika sa AF i SI, tu se izdvajaju tri pristupa. I ESC preporuke za SI i za AF preporučuju elektrokonverziju kod bolesnika sa paroksizmalnom ili perzistentnom AF (klasa IC) (2, 15). Iako je uspešnost konverzije AF i sinusnog ritma visoka, održavanje normalnog sinusnog ritma je kod većine bolesnika sa AF kratkotrajno (manje od 20% bolesnika tokom tri meseca praćenja). U slučaju pokušaja medikamentozne konverzije amiodaron je lek izbora, jer drugi lekovi (propafen, flekainid, dronedaron) povećavaju smrtnost u bolesnika sa SI (18). S druge strane, hronična primena antiaritmika kod bolesnika sa AF i SI nije donela rezultate (21). Stoga se  mnogo nade polaže u radiofrekventnu ili krioablaciju AF u ovih bolesnika. Rezultati dve studije,  CASTLE AF i CABANA (podstudija sa bolesnicima sa SI), mogli bi ukazati da je rana ablacija AF potencijalno dobra terapijska opcija. U CASTLE AF studiji, koja je obuhvatila 361 visokoselektovanog bolesnika sa SI, pojava smrtnog ishoda i hospitalizacije zbog SI je smanjena za 38% (28,5% vs 44,6%, HR 0,62, 95% CI 0,43-0,87), a takođe je smanjena i pojava pojedinačnih neželjenih događaja kao što su ukupni i kardiovaskularni mortalitet, hospitalizacija zbog SI i pogoršanje SI (22). Pozitivne efekte ablacije AF kod osoba sa SI potvrdila je i subanal. iza CABANA studije, kod koje je primarni ishod istraživanja smanjen za 36% (OR 0,64  95% CI 0,41-0,99) (23). Uzevši sve u obzir, pojava AF kod bolesnika sa SI je od veoma velike važnosti. Primena beta blokatora, digoksina i eventualno amiodarona znatno usporava komorski odgovor iako ne poboljšava preživljavanje ovih bolensnika. S druge strane, konverzija u sinusni ritam je uspešna terapijska opcija, ali kratkotrajno pa se nameće zaključak da je kod bolesnika koji su kandidati za to (LA dijametar ispod 50 mm, trajanje AF kraće od šest meseci, LA volume 35ml/m2, visoka NYHA funckionalna klasa, slabiji tzv. rate control) ablacija AF je opcija koju treba pokušati i primeniti.

Pojava ventrikularnih, tzv. komorskih aritmija u bolesnika sa SI je, kao što je već naglašeno, veoma česta, a njihov značaj veliki jer neretko dovode do naprasne srčane smrti. Iako je patofiziologija kompleksna, teško je prepoznati osobe sa SI koji imaju visok rizik od nastanka ventrikularne tahikardije i fibrilacije (VT/VF). Jedina dva faktora koja se izdvajaju su težina simptoma i stepen sniženja sistolne funkcije leve komore (24), kao i ishemijska etiologija SI. Postojanje polimorfizma ventrikularnih ekstrasistola, R na T fenomen, postojanje mikrovoltažnog T-alteransa, kao i velike površine fibroznog/ožiljnog tkiva na MRI srca mogu biti prediktori pojave malignih ventrikularnih poremećaja ritma u osoba sa SI (25). Nažalost medikamentozni terapijski modaliteti prevencije nastanka VT/VF u osoba sa SI su ograničeni i svode se na primenu standarnih medikamenata u terapiji ove bolesti. Najizraženije antiaritmijsko dejstvo ima primena beta blokatora koja smanjuje učestalost malignih ventrikularnih aritmija i naprasne srčane smrti za 40-45%(11). Interesantno je napomenuti da antagonisti mineralokortikoidnih receptora predstavljaju drugu najefikasniju grupu lekova u terapiji SI koji znatno smanjuju rizik od SCD u ovoj grupi bolesnika, i to za 23% (26). S druge strane, efikasnost antiaritmijske terapije kod osoba sa SI na smanjenje incidence malignih aritmija je upitna. Jedini antiaritmik koji ne povećava smrtnost u ovoj grupi bolesnika je amiodaron, koji se pokazao samo delimično efikasnim u prevenciji naprasne srčane smrti i ventrikularnih aritmija. U GESICA studiji primena amiodarona u bolesnika sa SI dovela je do redukcije ukupnog mortaliteta za 27%, kao i do redukcije naprasne srčane smrti za 28% (27). S druge strane, rezultati veće CHF-STAT studije primene  amiodarona u bolesnika sa SI su neutralni. U ovu studiju su uključena 674 bolesnika sa SI, LVEF 40% i najmanje 10 VE tokom 24 sata. Tokom perioda praćenja od dve godine amiodaron nije uticao na preživljavanje (68% vs 71%), kao ni na učestalost  naprasne srčane smrti (15% vs 19%) (28). Na osnovu rezultata navedenih studija, primena amiodarona u bolesnika sa SI je na osnovu važećih preporuka ograničena na one bolesnike koji imaju dokumentovane maligne ventrikularne aritmije, a nisu kandidati za primenu kardioverter defibrilatora (klasa IIB nivo dokaza C) (2). Upravo zbog limitirane efikasnosti antiaritmika ubrzano se tragalo za mogućim opcijama prevencije SCD u bolesnika sa SI. Implementacijom implantabilnog kardioverter defibrilatora (ICD) drastično je izmenjen prirodni tok bolesnika sa SI kod kojih se razvijaju maligne ventrikularne aritmije. U metaanalizi tri studije primarne prevencije SCD u bolesnika sa SI (AVID, CASH i CIDS) pokazano je znatno smanjenje ukupnog mortaliteta sa primenom ICD terapije za 28% (HR 0,72, OR 95% CI 0,60-0,87), a naprasne srčane smrti za 50% (OR 0,50, 95% CI 0,37-0,67), što je produžilo prosečni život bolesnika sa SI za 4,4 meseca tokom šest godina praćenja (29). Još su impozantniji rezultati primene ICD u primarnoj prevenciji koji se očitavaju kroz nalaze MADIT, MADIT- II i SCD- HeFT studija (30), koje su komparirale efikasnost ICD u odnosu na placebo ili antiarmitke (amiodaron). Stoga je stav o primeni ICD u najnovijim  preporukama veoma eksplicitan kod osoba sa SI. Sve osobe sa SI koje su doživele VT/VF (sekundarna prevencija) kandidati su za implanatciju ICD (klasa IA), kao i osobe sa SI ishemijske etiologije koje nisu imale epizode ventrikularnih malignih aritmija (klasa IA), dok je stav nešto suzdržaniji u primarnoj prevenciji naprasne srčane smrti kod osoba sa SI neishemijske etiologije (klasa IB) (2). Iako je primena ICD veoma efikasna u smanjenju naprasne srčane smrti i ukupnog mortaliteta, i ovaj terapijski modalitet je udružen sa neželjenim efektima (rapidno pražnjenje generatora, neadekvatni DC šokovi, proaritmogeni efekat) te se stoga u najnovije vreme pokušava sa ablacijama fokusa ventrikularnih artimija, ali sa za sada ograničenim uspehom(31).

Na osnovu svega navedenog jasno je da postoji veoma kompleksna međusobna povezanost SI i pojave aritmije. Iako su terapijski modaliteti ograničeni, adekvatna primena optimalne medikamentozne terapije za SI, procena postojanja faktora rizika i rana detekcija aritmija, kao i primena strategija lečenja kako supraventrikularnih tako i ventrikularnih poremećaja ritma mogu produžiti  život i poboljšati kvalitet života bolesnicima sa aritmijama i srčanom insuficijencijom.

 

 

Literatura:

  1. Bozkurt B, Coats AJS, Tsutsui H, Abdelhamid CM, Adamopoulos S, Albert N, et al. Universal definition and classification of heart failure: a report of the Heart Failure Society of America, Heart Failure Association of the European Society of Cardiology, Japanese Heart Failure Society and Writing Committee of the Universal Definition of Heart Failure: Endorsed by the Canadian Heart Failure Society, Heart Failure Association of India, Cardiac Society of Australia and New Zealand, and Chinese Heart Failure Association. Eur J Heart Fail. 2021; 23(3):352-380.
  2. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Böhm M, et al. ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021; 42(36):3599-3726.
  3. Vaduganathan M, Patel RB, Michel A, Shah SJ, Senni M, Gheorghiade M, et al. Mode of Death in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. J Am Coll Cardiol. 2017 ;69(5):556-569.
  4. Roger VL, Weston SA, Redfield MM, Hellermann-Homan JP, Killian J, Yawn BP, et al. Trends in heart failure incidence and survival in a community-based population. JAMA. 2004; 292(3):344-50.
  5. Maddox TM, Januzzi JL Jr, Allen LA, Breathett K, Butler J, Davis LL, Fonarow GC, et al: 2021 Update to the 2017 ACC Expert Consensus Decision Pathway for Optimization of Heart Failure Treatment: Answers to 10 Pivotal Issues About Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: A Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee. J Am Coll Cardiol. 2021 Feb 16;77(6):772-810.
  6. Cleland JGF, Lyon AR, McDonagh T, McMurray JJV. The year in cardiology: heart failure. Eur Heart J. 2020 Mar 21;41(12):1232-1248.
  7. Vaduganathan M, Claggett BL, Jhund PS, Cunningham JW, Pedro Ferreira J, Zannad F, et al. Estimating lifetime benefits of comprehensive disease-modifying pharmacological therapies in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a comparative analysis of three randomised controlled trials. Lancet. 2020;396(10244):121-128.
  8. Shen L, Jhund PS, Petrie MC, Claggett BL, Barlera S, Cleland JGF, et al. Declining Risk of Sudden Death in Heart Failure. N Engl J Med. 2017;377(1):41-51.
  9. Lee DS, Gona P, Albano I, Larson MG, Benjamin EJ, Levy D, et al . A systematic assessment of causes of death after heart failure onset in the community: impact of age at death, time period, and left ventricular systolic dysfunction. Circ Heart Fail. 2011;4(1):36-43.
  10. Moliner P, Lupón J, de Antonio M, Domingo M, Santiago-Vacas E, Zamora E, et al. Trends in modes of death in heart failure over the last two decades: less sudden death but cancer deaths on the rise. Eur J Heart Fail. 2019;21(10):1259-1266.
  11. Lip GY, Heinzel FR, Gaita F, Juanatey JR, Le Heuzey JY, Potpara T, et al. European Heart Rhythm Association/Heart Failure Association joint consensus document on arrhythmias in heart failure, endorsed by the Heart Rhythm Society and the Asia Pacific Heart Rhythm Society. Eur J Heart Fail. 2015;17(9):848-74.
  12. Cleland JG, Chattopadhyay S, Khand A, Houghton T, Kaye GC. Prevalence and incidence of arrhythmias and sudden death in heart failure. Heart Fail Rev. 2002;7(3):229-42.
  13. Podrid PJ, Fogel RI, Fuchs TT. Ventricular arrhythmia in congestive heart failure. Am J Cardiol. 1992;69(18):82G-95G.
  14. Masarone D, Limongelli G, Rubino M, Valente F, Vastarella R, Ammendola E, Gravino R, Verrengia M, Salerno G, Pacileo G. Management of Arrhythmias in Heart Failure. J Cardiovasc Dev Dis. 2017 Feb 28;4(1):3-15.
  15. Hindricks G, Potpara T, Dagres N, Arbelo E, Bax JJ, Blomström-Lundqvist C, et al. ESC Scientific Document Group. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): The Task Force for the diagnosis and management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC. Eur Heart J. 2021 ;42(5):373-498.
  16. Van Gelder IC, Groenveld HF, Crijns HJ, Tuininga YS, Tijssen JG, Alings AM, et al. RACE II Investigators. Lenient versus strict rate control in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2010;362(15):1363-73.
  17. Van Gelder IC, Wyse DG, Chandler ML, Cooper HA, Olshansky B, Hagens VE, et al. RACE and AFFIRM Investigators. Does intensity of rate-control influence outcome in atrial fibrillation? An analysis of pooled data from the RACE and AFFIRM studies. Europace. 2006 Nov;8(11):935-42.
  18. Van Gelder IC, Rienstra M, Crijns HJ, Olshansky B. Rate control in atrial fibrillation. Lancet. 2016;388 (46):818-28.
  19. Kotecha D, Flather MD, Altman DG, Holmes J, Rosano G, Wikstrand J, et al. Beta-Blockers in Heart Failure Collaborative Group. Heart Rate and Rhythm and the Benefit of Beta-Blockers in Patients With Heart Failure. J Am Coll Cardiol. 2017;69(24):2885-2896.
  20. Kotecha D, Bunting KV, Gill SK, Mehta S, Stanbury M, Jones JC, et al. Rate Control Therapy Evaluation in Permanent Atrial Fibrillation (RATE-AF) Team. Effect of Digoxin vs Bisoprolol for Heart Rate Control in Atrial Fibrillation on Patient-Reported Quality of Life: The RATE-AF Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020 Dec 22;324(24):2497-2508
  21. Van Gelder IC, Hagens VE, Bosker HA, Kingma JH, Kamp O, Kingma Tet al. Rate Control versus Electrical Cardioversion for Persistent Atrial Fibrillation Study Group. A comparison of rate control and rhythm control in patients with recurrent persistent atrial fibrillation. N Engl J Med. 2002;347(23):1834-40.
  22. Marrouche NF, Brachmann J, Andresen D, Siebels J, Boersma L, Jordaens L, et al. CASTLE-AF Investigators. Catheter Ablation for Atrial Fibrillation with Heart Failure. N Engl J Med. 2018;378(5):417-427.
  23. Packer DL, Piccini JP, Monahan KH, Al-Khalidi HR, Silverstein AP, Noseworthy PA, et al CABANA Investigators. Ablation Versus Drug Therapy for Atrial Fibrillation in Heart Failure: Results From the CABANA Trial. Circulation. 2021;143(14):1377-1390.
  24. Doval HC, Nul DR, Grancelli HO, Varini SD, Soifer S, Corrado G, et al. Nonsustained ventricular tachycardia in severe heart failure. Independent marker of increased mortality due to sudden death. GESICA-GEMA Investigators. Circulation. 1996;94(12):3198-203.
  25. Zeidan-Shwiri T, Yang Y, Lashevsky I, Kadmon E, Kagal D, Dick A, et al. Magnetic resonance estimates of the extent and heterogeneity of scar tissue in ICD patients with ischemic cardiomyopathy predict ventricular arrhythmia. Heart Rhythm. 2015;12(4):802-8.
  26. Rossello X, Ariti C, Pocock SJ, Ferreira JP, Girerd N, McMurray JJV, Van Veldhuisen DJ, et al. Impact of mineralocorticoid receptor antagonists on the risk of sudden cardiac death in patients with heart failure and left-ventricular systolic dysfunction: an individual patient-level meta-analysis of three randomized-controlled trials. Clin Res Cardiol. 2019 May;108(5):477-486.
  27. Doval HC, Nul DR, Grancelli HO, Perrone SV, Bortman GR, Curiel R. Randomised trial of low-dose amiodarone in severe congestive heart failure. Grupo de Estudio de la Sobrevida en la Insuficiencia Cardiaca en Argentina (GESICA). Lancet. 1994 ;344(8921):493-8.
  28. Singh SN, Fletcher RD, Fisher SG, Singh BN, Lewis HD, Deedwania PC, et al. . Amiodarone in patients with congestive heart failure and asymptomatic ventricular arrhythmia. Survival Trial of Antiarrhythmic Therapy in Congestive Heart Failure. N Engl J Med. 1995 ;333(2):77-82.
  29. Connolly SJ, Hallstrom AP, Cappato R, Schron EB, Kuck KH, Zipes DP, et al. . Meta-analysis of the implantable cardioverter defibrillator secondary prevention trials. AVID, CASH and CIDS studies. Antiarrhythmics vs Implantable Defibrillator study. Cardiac Arrest Study Hamburg . Canadian Implantable Defibrillator Study. Eur Heart J. 2000;21(24):2071-8.
  30. Goldenberg I, Huang DT, Nielsen JC. The role of implantable cardioverter-defibrillators and sudden cardiac death prevention: indications, device selection, and outcome. Eur Heart J. 2020;41(21):2003-2011.
  31. Cronin EM, Bogun FM, Maury P, Peichl P, Chen M, Namboodiri N, et al. 2019 HRS/EHRA/APHRS/LAHRS expert consensus statement on catheter ablation of ventricular arrhythmias. Heart Rhythm. 2020;17(1):e2-e154.