Terapijske preporuke u lečenju DM tip 2

Dijabetes melitus (DM) predstavlja globalni rastući zdravsteveni problem. Podaci Međunarodne dijabetološke federacije (IDF) iz 2017. pokazuju da je u te godine bilo 425 miliona obolelih od DM, a procenjuje se da će broj obolelih 2045. biti jedan i po put veći, tj. 628 miliona. Od toga, 90% su pacijenti sa predijabetesom i DM tip 2. Takođe, čak 50% pacijenata ima povišene vrednosti glikemije, ali nemaju dijagnozu DM. DM je odgovoran za 10,7% svih uzroka smrtnosti, ogromna sredstva u svetu se troše na lečenje DM, ali najveći deo novca ide na lečenje komplikacija DM. U 2017. na lečenje DM potrošeno je 727 milijardi dolara, ali najveći deo novca, čak 90%, troši se na lečenje komplikacija kao posledice neadekvatno ili nepravovremeno lečenog DM.

Ukoliko se neadekvatno leči i nije pod kontrolom DM može dovesti do ozbiljnih komplikacija kao što su: 1. moždani udar ( učestalost četiri puta veća kod pacijenata sa DM ); 2. kardiovaskularnih oboljenja (mogućnost za nastanak KVB je tri puta veća nego kod osoba bez DM, a rizik se povećava sa povećanjem nivoa šećera u krvi ); 3. oštećenje vida (dijabetesna retinopatija uzrok je 1,9% umerenih ili teških poremećaja vida i 2,6% slepila u svetu); 4. oštećenja donjih ekstremiteta (učestalost amputacija je 10–20 puta veća kod osoba sa DM , više od 70% amputacija donjih ekstremiteta se dešava kod osoba sa DM, a svakih 30 sekundi u svetu se obavi jedna amputacija stopala, dela stopala ili potkolenice prouzrokovane DM); 5. bolesti bubrega (incidenca teških bubrežnih oboljenja je do 10 puta veća kod osoba sa DM u odnosu na zdrave osobe).

Pacijenti sa DM često imaju višestruke komorbiditete koji doprinose povećanom KV riziku. Čak 71% pacijenata sa DM ima hipertenziju, 65% dislipidemiju, a 85% povećanu težinu ili je gojazno. Zbog svega ovoga je veoma važno prepoznati osobe sa poremećenom regulacijom glukoze ili predijabetesom i već tada primeniti adekvatne mere terapije počevši od promne načina života i higijesko-dijetetskog režima i potom uvođenja odgovarajuće medikamentne terapije.

Idealan antidijabetik omogućavao bi dugoročnu kontrolu glikemije, bez rizika od hipoglikemija, redukciju HBA1c (glikozilirani hemoglobin), uz povoljan uticaj na telesnu težinu, dobru podnošljivost bez neželjenih efekata i da nije skup. Dosad, u nedostatku takvog idealnog leka, medikamentna terapija DM obuhvata oralne hipoglikemije (metformin, preparate sulfoniluree, tiazolidindioni, SGLT-2 inhibitore, DPP-4 inhibotore), kao i parenteralne preparate – insulin i GLP-1 receptor agoniste. Ono čemu se teži u lečenju pacijenata sa DM jeste da se postigne što bolja glikoregulacija uz što manji rizik za nastanak hipoglikemije. Rizik od hipoglikemije u toku lečenja i strah kako lekara tako i pacijenata ne treba da bude prepreka u cilju postizanja što bolje glikoregulacije, jer duže održavanje loše glikoregulacije sa visokim vrednostima glikemije utiče i na prognozu i na ishod lečenja. Istraživačka grupa Diabetes Control and Complication Trial (DCCT) pokazala je da postoji obrnuta korelacija između HBA1c i rizika za hipoeglikemiju. To znači da što je HBA1c veći, rizik od hipoeglikemije je manji, ali je glikoregulacija lošija i rizik od mikrovaskularnih i makrovaskularnih komplikacija veći, a da se pri postizanju HBA1c ispod 7%, što je i cilj lečenja pacijenata sa DM, rizik od hipoglikemije realno povećava, ali su nam sada zato na raspolaganju novije grupe oralnih antidijebetika, ali i parenterelnih lekova (insulin i GLP-1 receptor agonisti ), koji imaju znatno manji rizik od hipoglikemije.
Kao prva linija terapije u lečenju DM tipa 2 uvodi se metformin uz već pomenute promene načina života, ukoliko naravno nema kontraindikacija za njegovu primenu (bubrežna slabost i dr.). Iako se metformin u terapiji DM koristi već više od 50 godina, tek je poslednjih godina delimično razjašnjen molekularni mehanizam njegovog delovanja na nivou mitohondrija, gde stimuliše adenozin-monofosfat protein kinazu ( AMPK), dovodeći do promena u respiratornom lancu i stimulacije AMPK-azom aktivisanog preuzimanja glukoze u mišićima, kao i do smanjenja glukoneogeneze u jetri. Pored toga, metformin pojačava aktivnost insulinskog receptora u jetri (IR-2), što dovodi do povećanog preuzimanja glukoze ubrzanom translokacijom. Metformin smanjuje apsorpciju glukoze u gastrointestinalnom traktu, a na nivou adipocita stimuliše sekreciju leptina i poboljšava leptinsku senzitivnost, dovodeći time do smanjenja apetita i telesne težine. Pored poznatih hipoglikemijskih efekata, metformin pokazuje povoljan efekat i na lipidne poremećaje, endotelnu disfunkciju i hiperkoagulabilnost.

Jedna velika studija DPP (Diabetes Prevention Program) uključila je 3.234 osobe životne dobi preko 25 godina koje su imale rizik za DM (smanjena tolerancija glukoze, povišene vrednosti glikemije našte, BMI preko 25kg/m2), a koji su randomizovani u tri grupe; prva grupa (1.073 osobe), koja je dobijala metformin u dozi 2x850 mg; druga grupa (1.082 osobe), koja je dobijala placebo i treća grupa (1.079 osoba), kojima je preporučen intenzivan režim promene načina života. DPP studija se završila 2001, ali je 86% ili 1.861 ispitanik nastavio praćenje u formi DPPOS (Diabetes Prevention Program Outcames Study), gde je ukinuta placebo grupa, a ispitanici koji su prethodno dobijali metformin su nastavili i dalje sa tom terapijom, pri čemu su sada znali da dobijaju metformin ( tzv. open label study).

Ova analiza je tako obuhvatila ispitanike uključene između 1996–1999, koji su dalje praćeni prosečno 15 godina, zaključno sa 2013. Uočeno je da je tokom ovog dugog perioda praćenja metformin smanjio rizik za nastanak DM za 18% (ukoliko se kao kriterijum za dijagnozu DM koristi glikemija našte), odnosno za 36% (ukoliko se kao kriterijum za dijagnoszu koristi HBA1c), a promena načina života redukuje pojavu DM za 27%. Najveću korist od preventivne primene metformina imale su osobe sa inicijalno višim vrednostima glikemije, kao i žene sa GDM (gestacioni dijabetes melitus) u anamnezi, kod kojih je metformin redukovao rizik DM za čak 41%. Zbog svega toga je Američko udruženje za dijabetes (ADA) prepoznalo značaj metformina u prevenciji DM navodeći da se njegova primena može razamatrati kod osoba sa predijabetesom, naročito kod onih sa BMI preko 35kg/m2, osoba mlađih od 60 godina, žena kod koji je postojao GDM i/ili osoba sa povišenim vrednostima HBA1c ( 5,7 – 6,4%), bez obzira na promenu stila života, zbog čega je metformin našao mesto u preporukama za lečenje predijabetesa i DM.

Prema smernicama Američkog udruženja za dijabetes ( ADA) i Evropskog udruženja za proučavanje dijabetesa ( EASD) iz 2019, ukoliko se monoterapijom metforminom ne postigne dobra glikoregulacija nakon tri do šest meseci, u terapiju se uvodi drugi lek. Kao druga linija terapije u kombinaciji sa metforminom mogu se koristiti sledeće grupe lekova: sulfonilurea ( SU), tiazolidindioni, inhibitori DPP-4, SGLT-2 inhibitori, GLP-1 receptor agonisti i bazalni insulin. Prilikom izbora medikamenata vodi se računa o njihovoj efikasnosti za snižavanje HBA1c, riziku od nastanka hipoglikemije, uticaju leka na telesnu težinu, nastanak mogućih neželjenih efekata leka i, naravno, ceni leka, kao i karakteristikama samog pacijenta i pridruženim komorbiditetima. Derivati SU su u našoj zemlji još uvek jedna od najprepisivanijih grupa lekova u kombinaciji sa metforminom, koji ostvaruju svoje dejstvo tako što se vezuju za receptore na B ćelijama pankreasa dovodeći do stimulacije lučenja insulina. Vezivanje SU za SUR1 receptore (sulfoniluera receptore 1) blokira ATP zavisne K kanale i sprečava izlazak K iz ćelije. Poremećaj transporta K kroz membranu beta ćelija pankreasa dovodi do depolarizacije ćelijske membrane i otvaranja Ca kanala. Ulazak jona Ca u ćeliju stimuliše egzocitozu insulina iz citoplazmatskih granula. Za preparate SU navodi se da dovode do ushodne regulacije insulinskih receptora u perifernim tkivima i povećanja periferne insulinske senzitivnosti, ali i da ovaj efekat nastaje indirektno kao posledica redukcije hiperglikemije i njome izazvane glikozne toksičnosti usled povećanja lučenja insulina pod dejstvom SU. Glimepirid i gliklazid se razlikuju od klasičnih preparata SU (I i II generacije) po tome što selektivno zatvaraju K kanale samo na B ćelijama pankreasa ( SUR 1 receptori), dok ostali preparati SU nemaju selektivno vezivanje samo za B ćelije već zatvaraju K kanale na vaskularnom sistemu (SUR 2a i 2b). Zatvaranje K kanala na kardiovaskularnom sistemu može imati neželjeni efekat jer sprečeva njihovo otvaranje i u momentu ishemije, što je važan kardioprotektivan mehanizam. Međutim, ono što je neželjeni efekat SU jeste rizik od potencijalnog nastanka hipoglikemije i posledičnog uticaja na porast telesne težine.

Zato su nam poslednjih godina dostupne i druge grupe peroralne terapije za DM tip 2, kao što su inhibitori dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4 inhibitori), koji svojim dejstvom inhibiraju degradaciju i povećavaju nivo endogenih inkretina, pojačavaju i produžavaju njihov efekat, a uz neutralan efekat na telesnu težinu i bez rizika za hipoglikemiju (jer mehanizam njihovog delovanja zavisi od nivoa glikemije u krvi). Međutim, njihov efekat zahteva relativno očuvanu funkciju beta ćelija pankreasa, pa se efekat delovanja gubi nakon dužeg vremena trajanja bolesti. Novija grupa lekova su inhibitori natrijum glukoznih kotransporetra ( SGLT-2 inhibitori), koji inhibiraju resorpciju glukoze u proksimalnim tubulima bubrega putem SGLT-2 transportera, izazivajući tako glikozuriju, mehanizam delovanja koji je nezavisan od dejstva insulina, te tako ne uzrokuju hipoglikemiju. Glikozurija povećava osmotsku diurezu, što utiče i na blago sniženje sistolnog krvnog pritiska, a gubitak glukoze urinom praćen je i gubitkom kalorija i redukcijom telesne težine u proseku oko dva do tri kg u periodu praćenja, što su važni benefiti za pacijente sa DM tip 2 koji kao pridružene komorbiditete često imaju hipertenziju i gojaznost. Ova grupa lekova je u dosadašnjim studijama (EMPA-REG Outcome study, DECLARE –TIMI 58, CVD –REAL) kod pacijenata sa DM tip 2 i visokim rizikom za KVB pokazala značajnu redukciju i morbiditeta i mortaliteta od KVB.
Naravno, ukoliko se peroralnom terapijom, kombinacijom dva ili tri leka, ne postiže zadovoljavajuća glikoregulacija, uvodi se i insulinska terapija, a prema preporukama ADA/EASD, prednost se daje bazalnom insulinu u cilju regulacije glikemije našte, a potom u toku perioda praćenja pacijenata sa DM tip2 i moguće intenziviranje insulisnke terapije, a sve u cilju što bolje regulacije glikemije i sprečavanja nastanka mikrovaskularnih i makrovaskularnih komplikacija.

Ono što treba naglasiti jeste da lečenje pacijenata sa DM tip 2 treba da bude individualizovano. Stroža kontrola DM tip 2 treba da se insistira kod mlađih pacijenata koji su spremni i motivisani na saradnju, koji žele i hoće da rade samokontrolu glikemije kod kuće, koji nemaju pridruženih komorbiditeta koji povećavaju rizik od hipoglikemije, koji imaju kraće trajanje DM i duži očekivani životni vek, dok, u suprotnom, ciljevi konrtole DM mogu biti nešto viši kako bi se izbegle hipoglikemija i drugi neželjeni događaji i komplikacije.

Zorica Đurić



Reference;
1. International Diabetes Federation. Diabetes atlas 8th edition 2017.
2. Straton IM, Ader AI, Nell Haw et al. Association of of glycaemia with macrovascular complications of type 2 diabetes ( UKPDS ).
3. Colaboration ERF. Diabetes mellitus testing blood glucose concentration and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. The Lancet 2010;375(9733):2215-2222. WHO Global Reaport of Diabetes.
4. World Health Organisation 2016
5. Moxey P, Gopainiceann P, Hinchllife R et al. Lower extremity amputations – a review of global variability incidence. Diabetic medicine 2011;28(10):1144-1153.
6. Bourne RR, Stevens GA, White RA et al. Causes of vision loss worldwide, 1990-2010: a systemic analysis. The Lancet Global Health 2013: e 339-349.
7. National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2014:188-210.
8. National Diabetes Statistic Report 2014, Available st http//www.cdc.gov/diabetes/data/statistics/2014.
9. DCCT/EDIC group. JAMA 2020;287:2563-9.
10. Diabetes care 2017;40 ( suppl 1):S1-S138.
11. Prevention or delay of type 2 diabetes: Standards of medical Care in Diabetes. Diabetes Care 2018;41(suppl.1)S51-S54.
12. Rasan CJ.Diabetes Complications 2020;16.123-32.
13. Riddle MC. Sulphonylureas deffer in effects on ischemic preconditioning. JCEM 2003;88:2528-30.
14. The CVD-REAL Study: Lower Rates of Hospitalization for Heart Failure in new user of SGLT-2 inhibitors versus other glucose lowering drags- Real World data from four countries and more than 360000 patients: presented 19 March at ACC 2017.
15. Birkeland KI, Jorgensen ME Carstensen B et al. Cardiovascular mortality and morbidity in patients with type 2 diabetes following initiation of sodium – glucose co-transporter-2 inhibitors versus other glucose lowering drags ( CVD-REAL Nordic):a multinational observational analysis. The Lancet Diabetes and Endocrinology 2017; (5,9): 709-71.




Lečenje povišenog krvnog pritiska kod osoba obolelih od šećerne bolesti

Poslednji podaci IDF (engl. International Diabetes Federation) ukazuju na to da u svetu oko 463 milliona, odnosno 9,3% osoba starosti između 20 i 79 godina trenutno živi sa šećernom bolesti, dok su prognoze za budućnost još lošije – očekuje se da će do 2030. oko 578 miliona osoba imati šećernu bolest, odnosno do 2045. čak 700 miliona odraslih osoba (1). Ovoliki porast prevalence je posledica kompleksnih interakcija različitih socioekonomskih, demografskih i genetskih faktora, kao i faktora okoline (2).Hipertenzija je česta među obolelim od šećerne bolesti, njena učestalost je dva puta veća u odnosu na zdravu populaciju, a u oba tipa šećerne bolesti je u porastu (3). Njena prevalenca zavisi od tipa šećerne bolesti, njenog trajanja i kvaliteta glikoregulacije, ali i starosti, pola, etničke pripadnosti, indeksa telesne mase i pojave oštećenja bubrega (4). Kao i šećerna bolest, i hipertenzija amplifikuje rizik od kardiovaskularnog mortaliteta, incidence srčane slabosti i rizika od mikrovaskularnih komplikacija, a definiše se kao održavanje krvnog pristiska iznad ≥140/90 mmHg u ponovljenim merenjima. Ta definicija se bazira na činjenici da su vrednosti iznad ovog praga povezane sa kardiovaskularnim bolestima i mikrovaskularnim komplikacijama (2,4,5). Hipertenzija se kod obolelih od šećerne bolesti tipa 1 kasnije razvija, najčešće korelira s razvojem nefropatije, a sistolni i dijastolni krvni pritisak rastu proporcionalno (6). Kod bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 hipertenzija je prisutna kod 50% pacijenata u trenutku postavljanja dijagnoze (7). Etiologija je multifaktorijalna, usko je povezana s gojaznošću i insulinskom rezistencijom. Posledična hiperinsulinemija uzrokuje porast krvnog pritiska aktivacijom simpatičkog i renin-angiotenzin sistema s retencijom natrijuma i vode, volumnim opterećenjem, endotelnom disfunkcijom i poremećajem bubrežne funkcije (7 ,8). 

Dijagnoza hipertenzije kod obolelih od šećerne bolesti je ista kao i za zdravu populaciju. Lečenje se sprovodi u cilju redukcije kardiovaskularnog rizika i redukcije pojave komplikacija šećerne bolesti. Nakon procene individualnog kardiovaskularnog rizika (SCORE tablicama) i eventualno korekcije antidijabetesne terapije, prepisivanjem lekova koji su potvrđeni u redukciji kardiovaskularnog rizika definišu se ciljevi terapije, a to je <140/90 mmHg za najveći broj pacijentata, a <130/80 mmHg je preporučljivo za grupu pacijenata sa visokim kardiovaskularnim rizikom, koji dobro podnose terapiju (2, 4, 5, 9). Evropsko udruženje kardiologa je nešto strože u svojim preporukama i gornja vrednost za sve pacijente mlađe od 65 godina je 130/80 mmHg, ali se oba udruženja slažu da vrednosti arterijskog krvnog pritiska ne treba da budu niže od 120/70 mmHg ni u jednoj grupi pacijenata. (2, 4, 5).

Naravno, lečenje hipertenzije obuhvata nefarmakološke i farmakološke mere. Prilagođavanje životnih navika, u smislu prestanka pušenja, redukcije telesne mase povećanjem fizičke aktivnosti, a smanjenje unosa kalorija isoli (<2.300 mg/dan), povećanje unosa povrća i voća, kao i unos produkata sa manjim sadržajem masti (2, 4, 5, 9). S obzirom na to da je nefarmakološko lečenje retko kada samo po sebi dovoljno, a kardiovaskularni rizik izrazitiji nego kod zdrave populacije, u ovoj grupi pacijenata ne treba dugo čekati sa uvođenjem medikamentozne terapije.

Inicijalni tretman zavisi od stadijuma hipertenzije. Kod pacijenata sa tenzijom između 140/90 mmHg i 159/99 mHg indikovana je monoterapija. Ukoliko je tenzija preko 159/99 mmHg, tad je indikovana kombinovana terapija, pojedinačnom tabletom koja je kombinacija dva leka kako bi se unapredila brzina, efikasnost i predvidljivost kontrole krvnog pritiska. (4, 5, 9) Kombinacija dva leka koja se preporučuju su blokatori renin-angiotenzin sistema (ACEi (engl.angiotensin-converting-enzyme inhibitors, ACEi) ili ARB (engl. angiotensin II receptor blockers, ARB) sa blokatorom kalcijumovih kanala ili diuretikom. Beta blokator u kombinaciji sa diuretikom ili neki lek iz ostalih velikih klasa je alternativa kada postoje specifične indikacije za primenu beta blokatora, npr. hipertenzija udružena s koronarnom bolešću, posle infarkta miokarda, srčana insuficijencija ili kontrola komorske frekvence (5, 9)

Na osnovu dokaza o povoljnom nefroprotektivnom i kardioprotektivnom delovanju, blokatori renin-angiotenzinskog sistama izborili su mesto lekova prvog izbora (6). ACE preveniraju nastanak mikroalbuminurije, usporavaju progresiju iste, a čime smanjuju i kardiovaskularni rizik, delotvorni su u postinfarktom periodu, kao i pri hipertrofiji miokarda leve komore i srčane slabosti (5, 6, 10). U HOPE (engl. Heart Outcomes Prevention Evaluation, HOPE) studiji, u kojoj je skoro 40% pacijenata (3.577 učesnika) imalo šećernu bolest i neki drugi faktor kardiovaskularnog rizika, ramipril je redukovao primarni ishod (infarkt miokarda, šlog ili kardiovaskularnu smrt) za 25% i totalni mortalitet za 24% (11). Benefit je primećen i kod normotenzivnih dijabetičara (11). ARB su podjednako efikasni u sniženju vrednosti pritiska, usporavanju progresije mikroalbuminurije u makroalbuminuriju, odnosno makroalbuminurije u terminalnu bubrežnu slabost, te u smanjenju kardiovaskularnih incidenata i smrtnosti. U LIFE (engl. losartan intervention for endpoint reduction in hypertension study, LIFE) studiji losartan je uslovio istu redukciju krvnog pritiska u odnosu na komparatore, ali je bio znatno efikasniji u redukciji kardiovaskularnog mortaliteta i morbiditeta. Efikasnost je bila još izraženija u subpopulaciji obolelih od šećerne bolesti kod kojih je primećena i manja učestalost hospitalizacije od srčane slabosti u grupi koja je primala losartan (12). Telmisartan, koji pripada grupi ARB, aktivira PPAR-γ (engl. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma, PPAR-γ), indukuje adipogenezu i povećava ekspresiju PPARγ u preadipocitima, što uslovljava redukciju serumskih koncetracija glikemije, insulina i triglicerida i može imati pozitivan efekat u glikoregulaciji pre svega oboleih od šećerne bolesti tipa 2 (13, 14).
Najveći broj pacijenata zahteva više od jednog leka u terapiji hipertenzije, najbolja opcija za dodatnu terapiju su blokatori kalcijumovih kanala, koji imaju prednost kod osoba sa nefropatijom ili diuretici (tiazidi ili njima slični diuretici) (15). Tiazidski diuretici su vrlo koristan deo antihipertenzivne terapije kod bolesnika sa šećernom bolešću bez uznapredovale nefropatije. U nižim dozama minimalno remete metabolizam glukoze i lipida, pokazuju odličan učinak na smanjenje sistoličkog pritiska (6). Analiza ALLHAT (engl. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to prevent Heart Attack Trial, ALLHAT) studije pokazala je da su tiazidni diuretici u adekvatnoj dozi (hlortalidon) superiorni u prevenciji srčane slabost u odnosu na grupe koje su primale druge terapijske opcije, a interesantno je da diuretici nisu bili inferiorni ni u prevenciji kardiovaskularnih bolesti ili završnih stadijuma oštećenja bubrega (16).

S obzirom na to da beta adrenergički blokatori imaju nepoželjan metabolički efekat, dovode do smanjenog oslobađanja insulina, prolongiraju simptome hipoglikemije, uslovljavaju porast triglicerida i sniženje HDL holesterola te pogoršanje periferne vaskularne bolesti, ova grupa lekova nije indikovana za prvu liniju lečenja hipertenzije kod ove grupe pacijenata. Međutim, to ne znači da bolesnika s koronarnom bolešću treba lišiti ove dragocene grupe lekova, ali pri izboru leka prednost treba dati selektivnim beta blokatorima, koji imaju bolji metabolički profil, prouzrokuju vazodilataciju i povećavaju insulinsku senzitivnost, kao što su nebivolol ili karvedilol (6). U posebnoj podgrupi pacijenata i sa srčanom insuficiijencijom beta blokatori se jasno preporučuju jer dovode do redukcije mortaliteta i hospitalizacije (17). Isto važi i za osobe sa akutnim koronarnim sindromom. Upotreba nebivolola je povezana sa znatnom redukcijom krvnog pritiska, ali uz poboljšanu koncentraciju glukoze, a redukciju serumskih koncetracija LDL holesterola uz dobru toleranciju kod osoba sa hipertenzijom i šećernom bolesti (18).
S obzirom na to da oboleli od šećerne bolesti imaju brojne komorbiditete, koji znatno povećavaju kardiovaskularni morbiditet i mortaliet, sa terapijom istih se mora početi brzo pri uočavanju problema i uvek treba birati opcije koje imaju pozitivan uticaj na više pridruženih bolesti.

Dr Nataša Vidić, endokrinolog OB Užice

REFERENCE
1. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 9th edn. Brussels, Belgium: 2019. Available at: https://www.diabetesatlas.org
2. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes—2020 Abridged for Primary Care Providers 2020: 38(1): 0-38
3. Abdissa D, Kene K. Prevalence and Determinants of Hypertension Among Diabetic Patients in Jimma University Medical Center, Southwest Ethiopia, 2019. Diabetes Metab Syndr Obes 2020;13: 2317-2325.
4. Fu Ian H. de Boer, Sripal Bangalore S, Benetos A, Davis AM, Michos ED, Muntner P, Rossing P, Zoungas S, Bakris G. Diabetes and Hypertension: A Position Statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care 2017: 40(9) 1273-1284;
5. Radna grupa za lečenje arterijske hipertenzije Evropskog udruženja kardiologa (ESC) i Evropskog udruženja za hipertenziju (ESH) ESC/ESH preporuke za lečenje arterijske hipertenzije. (European Heart Journal 2018
6. Lea Smirčić-Duvnjak. Arterijska hipertenzija i šećerna bolest. MEDIX 2009; 80/81:130-134
7. Williams RH, Larsen PR. Williams textbook of endocrinology-12th edition. Elsevier Saunders 2011;155-1556
8. Kjeldsen SE, Naditch-Brule L, Perlini S, Zidek W, Farsang C. Increased prevalence of metabolic syndrome in uncontrolled hypertension across Europe: the Global Cardiometabolic Risk Profile in Patients with hypertension disease survey. J Hypertens 2008; 26(10):2064-70.
9. Armstrong C; Joint National Committee. JNC8 guidelines for the management of hypertension in adults. Am Fam Physician. 2014;90(7):503-504.
10. Ibsen H, Olsen MH, Wachtell K et al. Reduction in albuminuria translates to reduction in cardiovascular events in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy and diabetes. J. Nephrol 2008; 21(4), 566–569
11. Gerstein HC. Diabetes and the HOPE study: implications for macrovascular and microvascular disease. Int J Clin Pract Suppl 2001;(117):8-12
12. Katsiki, N, Tsioufis, K, Ural, D, Volpe, M. Fifteen years of LIFE (Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension)—Lessons learned for losartan: An “old dog playing good tricks”. J Clin Hypertens 2018; 20: 1153– 1159
13. Benson SC, Pershadsingh HA, Ho CI, Chittboyina A, Desai P, Pravenec M, Qi N, Avery MA, Kurtz TW: Identification of telmisartan as a unique angiotensin II receptor antagonist with selective PPARγ modulating activity. Hypertension 2004; 43:993–1002
14. Honjo S, Nichi Y, Wada Y, Hamamoto Y, KoshiyamaH. Possible Beneficial Effect of Telmisartan on Glycemic Control in Diabetic Subjects. Diabetes Care 2005, 28 (2) 498;
15. Saiz Satjes M, Martinez-Martin Fj. Treatment of hypertensive patients with diabetes: beyond blood pressure control and focus on manidipine. Future cardiology 2016; (14, 4)
16. Wright JT Jr, Probstfield JL, Cushman WC, et al. ALLHAT findings revisited in the context of subsequent analyses, other trials, and meta-analyses. Arch Intern Med. 2009;169(9):832-842
17. Dézsi CA, Szentes V. The Real Role of β-Blockers in Daily Cardiovascular Therapy. Am J Cardiovasc Drugs 2017;17(5):361-373
18. Van Bortel LM. Efficacy, tolerability and safety of nebivolol in patients with hypertension and diabetes: a post-marketing surveillance study. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2010;14(9):749-758.





Sartani u dijabetu

 

Bolesti KV sistema su glavni uzrok morbiditeta i mortaliteta pacijenata sa DM. Mnogobrojne head to head studije, koje su poredile ACE-I i sartane, potvrdile su  slicna kardioprotektivna i renoprotektivna svojstva ove dve  grupe lekova. Bezbednosni profil sartana podrazumeva ređu  pojavu suvog, nardažajnog kašlja, kao i ređu pojavu  angioedema, pa stoga sartani sve češće bivaju prvi izbor u lečenju HTA kod pacijenata sa DM.  

Pri izboru antihipertezivne terpije kod dijabetičara metabolička neutralnost leka je važna. Pritom se podrazumeva da lek ne utiče nepovoljno na glikoregulaciju, ne indukuje u budućnosti razvoj DM, ne remeti metabolizam lipida. Molekul telmisartana ostvaruje povoljan uticaj na glikoregulaciju tako što utiče na smanjenje inuslinske rezistencije.

Prolongirana hiperglikemija povezuje se s gubitkom beta ćelija pankreasa i uopšteno se smatra ključnim faktorom za nastanak DM. Telmisartan ima protektivno dejstvo na apoptozu ćelije indukovanu visokim  nivoom  glikemije i masno’e u krvi. Tako]e, telmisartan znatno poboljšava sekreciju insulina  tako što inhibira oksidativni stres i ER stres. Ovo dejstvo telmisartan ostvaruje putem aktivacije PPAR gama i povećanjem nivoa adiponektina. 

Dijabetes mellitus, metabolički sindom i ostala oboljenja usko povezana  s gojaznošću nose sa sobom povišen rizik za nastanak KV oboljenja. Takođe, kod nabrojanih oboljenja nalazimo kao patofiziološki supstrat insulinsku rezistenciju. Telmisartan kao inhibitor ATR 2 delimično aktivira PPAR (peroxisome proliferator-activated receptors) gama i delta. Pretkliničke studije su pokazale da telmisartan aktivacijom ovih receptora utiče na metabolizam glukoze i masti, dovodi do smanjenja insulinske rezistencije, koju nalazimo ne samo u DM već i kod gojaznih pacijenata, tj. pacijenata sa metaboličkim sindromom.

Metaanaliza 21 randomizirane kliničke studije, koje su obuhvatale 1.679 pacijenata, pokazala je da je telmisartan superiorniji u odnosu na ostale sartane što se tiče poboljšanja insulinske rezistencije. Parametri koji su praćeni ,a koji su pokazali statistički značajnu razliku između telmisartana I ostalih sartana su: redukcija glikemije našte, redukcija insulinemije našte i sniženje DP.  2

Adiponektin je peptid koji sekretuju adipociti, a u manjoj meri ćelije skletnih mišića, celije miokarda i endotelijalne ćelije. Snižena produkcija adiponektina ima važnu ulogu u oboljenjima povezanim s gojaznošću, s nastankom insulinske rezistencije, DM i KV oboljenjima. Ispitivanja su pokazala da primena adiponektina kod ljudi ima uticaja na povećanje osetljivosti tkiva na insulin, ima uticaja na sprečavanje procesa aterogeneze, kao i da adiponektin poseduje antiinflamatorna svojstva. Tako bi primena adiponektina kod ljudi mogla da ima povoljna dejstva na lečenje gojaznosti, insulinske rezistencije, DM tip 2 i ateroskleroze.  3

Metaanalize randomiziranih studija su pokazale da telmisartan u odnosu na ostale blokatore ATR2  snažnije povećava nivo adiponektina zahvaljujući činjenici da je parcijalni agonista PPAR gama. Dejstvo na ove receptore omogućava redukciju nivoa IL6 I TNF alfa. Otud njegova svojstva na deluju na poboljšanje IR, kao I njegovo antiinflamatorno  delovanje.  4

Poznato je da kod pacijenata sa DM postoji rizik za nastanak kardijalne fibroze, ali je manje poznato da li DM izaziva promene u srčanom mišiću nezavisne od ateroskleroze koronarnih krvnih sudova.  PPAR delta je regulator metaboličke homeostaze i potencijalni terapijski agens.

Telmisartan je jedinstven blokator AT2  receptora koji sprečava fibrozu miokarda indukovanu hiperglikemijom tako što pojačava ekspresiju PPAR delta i sprečava remodelovanje LK.   5

Način na koji telmisartan utice na PPAR gama i delta, kako utiče na adipocite, kao i način na koji molekul leka utiče na povećanje osetljivosti tkiva na insulin,zahteva dalja klinička ispitivanja.

Autor

Dr Danijela Pavlićević, specijalista interne medicine

Dom zdravlja Voždovac

 

 

 

  1. Can J Diabetes

. 2018 Apr;42(2):118-123.

 doi: 10.1016/j.jcjd.2017.11.006. Epub 2017 Dec 22.

Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors vs. Angiotensin Receptor Blockers for the Treatment of Hypertension in Adults With Type 2 Diabetes: Why We Favour Angiotensin Receptor Blockers Thomas A Mavrakanas 1Mark L Lipman 2

PMID: 29602404

  1. Meta-Analysis

 Am J Ther  . Nov/Dec 2018;25(6):e642-e651.

 doi: 10.1097/MJT.0000000000000733.

Telmisartan Improves Insulin Resistance: A Meta-Analysis  Yan Wang 1Shun QiaoDe-Wu Han 2Xin-Ren Rong 3Yi-Xiao Wang 4Jing-Jing Xue 5Jing Yang 1 PMID: 29557807

  1. Int J Mol Sci. 2017 Jun; 18(6): 1321.

Published online 2017 Jun 21. doi: 10.3390/ijms18061321 PMCID: PMC5486142 PMID: 28635626 Adiponectin, a Therapeutic Target for Obesity, Diabetes, and Endothelial Dysfunction  Arunkumar E. Achari and Sushil K. Jain*

  1. Effects of Telmisartan Therapy on interleukin-6 and Tumor Necrosis Factor-Alpha Levels: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials Hisato Takagi1Yusuke MizunoHirotaka YamamotoShin-nosuke GotoTakuya UmemotoAll-Literature Investigation of Cardiovascular Evidence GroupAffiliations expand PMID: 23235712  DOI: 1038/hr.2012.196
  2. Cardiardiovasc Diabetol . 2016 Aug 12;15(1):113.

 doi: 10.1186/s12933-016-0430-5.  Telmisartan Improves Cardiac Fibrosis in Diabetes Through Peroxisome Proliferator Activated Receptor δ (PPARδ): From Bedside to Bench

Wei-Ting Chang 1Juei-Tang Cheng 2Zhih-Cherng Chen 3 4Affiliations expand PMID: 27519769  PMCID: PMC4983091  DOI: 10.1186/s12933-016-0430-5

 




Metabolički sindrom – značaj i zablude


Metabolički sindrom – definicija i značaj


Metabolički sindrom, kao kombinaciju hiperlipidemije, gojaznosti, hipertenzije i oštećene tolerancije na glikozu ili tipa 2 šećerne bolesti, prvi je, u širem smislu, opisao Džerald Riven 1988. godine (1). U prvoj postavci ovog sindroma insulinska rezistencija je nominovana kao zajednička osnova svih gorenavedenih poremećaja. Danas se smatra da je prvi nagoveštaj metaboličkog sindroma dat mnogo ranije, 1923. od švedskog lekara Kilina, koji je opisao asocijaciju povišenog krvnog pritiska (hipertenzije), povišene glikemije (hiperglikemije) i gihta (2). U godinama koje slede metabolički sindrom je dobijao brojne sinonime (smrtonosni kvartet, sindrom insulinske rezistencije, multipli metabolički sindrom...), dok su mu istovremeno pripisivani i drugi poremećaji koji bi u osnovi mogli imati insulinsku rezistenciju, kao što su mikroalbuminurija, ošetećena fibrinoliza, sklonost ka trombogenezi, proinflamatorni status... (3, 4, 5)

U cilju lakšeg i organizovanijeg ispitivanja i kliničke primene Svetska zdravstvena organizacija (WHO) i ekspertski panel NCEP ATP III (National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel) dali su definicije metaboličkog sindroma. Tom prilikom je metabolički sindrom definisan i kao novi sekundarni cilj u terapiji redukcije kardiovaskualrnih rizika (6, 7).
Definicija metaboličkog sindroma NCEP ATP III podrazumeva postojanje najmanje tri od sledećih parametara:

– Obim struka (>102 cm za muškarce, >88 cm za žene)
– Trigliceridi (>1,7 mmol/l)
– HDL holesterol (<1 mmol/l za muškarce, <1,3 za žene)
– Krvni pritisak (>130/85 mmHg)
– Glikemija našte (>6,1 mmol/l)

Definicija metaboličkog sindroma prema WHO podrazumeva postojanje jednog od sledećih poremećaja:

o Insulinska rezistencija (HOMA >2,5)
o Oštećena tolerancija na glikozu
o Tip 2 šećerne bolesti

plus dva poremećaja od sledećih:

o Krvni pritisak (>140/90 mmHg)
o Indeks telesne mase (>30 kg/m2)
o Struk/kuk odnos (>0,9 za muškarce, >0,85 za žene)
o Trigliceridi (>1,7 mmol/l)
o HDL holesterol (<0,9 mmol/l za muškarce, <1 mmol/l za žene)
o Odnos albumin/kreatinin (>2,5 mg/mmol za muškarce, >3,5 mg/mmol za žene).

ZNAČAJ metaboličkog sindroma, kao skupa faktora rizika za nastanak kardiovaskularnih oboljenja, ogleda se pre svega u njegovoj današnjoj prevalenci. Na osnovu kriterijuma WHO i NCEP ATP III, procenjeno je da je prevalenca metaboličkog sindroma u opštoj populaciji SAD 24%, dok je u populaciji Amerikanaca starijih od 60 godina 44%. Na osnovu datih podataka procenjeno je da 47 miliona Amerikanaca ima metabolički sindrom. Istovremeno, prevalenca dve ili više komponente metaboličkog sindroma iznosi 43,9%, što ukazuje na veliku grupu stanovnika koji su riziku za nastanak metaboličkog sindroma (8).

Dodatni značaj navedenim podacima daje postojanje relativnog rizika od 3,2% za nastanak akutnog koronarnog događaja kod pacijenata sa karakteristikama metaboličkog sindroma (9).

Navedene definicije su, međutim, dovele do izvesne konfuzije u njihovoj primeni, jer su se razlikovale kako u pogledu predloženih komponenti tako i u pogledu graničnih vrednosti za svaku od predloženih komponenti, što je rezultovalo u otežanoj primeni navedenih dogovora u izvođenju komparativnih studija o zastupljenosti metaboličkog sindroma i/ili njegovih komponenti u različitim populacijama obolelih osoba. Stoga je Međunarodna federacija za dijabetes (IDF) dala zaduženje svojoj grupi za epidemiologiju da predloži nove kriterijume za metabolički sindrom koji bi bili internacionalno prihvatljivi i primenjivi. Takav zadatak je rezultovao predlogom za novu definiciju metaboličkog sindroma koja je prihvaćena na konferenciji posvećenoj metaboličkom sindromu u Berlinu 2005. godine i čiji su kriterijumi dati u sledećoj tabeli (10):

IDF definicija metaboličkog sindroma (2005)

Centralna gojaznost (etnički specifična)

Plus bilo koja dva od sledećih kriterijuma:

Povišeni trigliceridi (veći ili jednaki 1,7 mmol/l ) ili specifična terapija za ovu abnormalnost lipida

Redukovan HDL holesterol (manji od 1,03 mmol/l za muškarce i manji od 1,29 mmol/l za žene ) ili specifična terapija za ovu lipidnu abnormalnost

Povišen krvni pritisak (sistolni jednak ili veći od 130 mmHg, dijastolni jednak ili veći od 85 mmHg ) ili terapija već prethodno dijagnostikovane hipertenzije

Povišena glikemija u plazmi (glikemija našte jednaka ili veća od 5,6 mmol/l) ili prethodno dijagnostikovan tip 2 dijabetesa


Pod etnički specifičnim kriterijumom za centralnu gojaznost za osobe iz Evrope se smatra obim struka kod muškaraca jednak ili veći od 94 cm i kod žena obim struka jednak ili veći od 80 cm.

METABOLIČKI SINDROM – zablude


Metabolički sindrom je poremecaj 21.veka kome ni mršavost nije stala na put. Tako dolazimo i do ZABLUDA o kojima bi trebalo voditi računa – a nakon njih je i moguće rešenje problema.

1. zabluda: gojaznost, kalorija, tj. unošenje previše kalorija, a nedovoljna fizička aktivnost dovode do gojaznosti. Što baš i nije tako, jer ako pogledamo naše mršave pretke, vidimo da oni baš nisu trčali maratone i iscrpljivali se u teratanama, ali su jeli neprerađenu hranu i retko bolovali od dijabetesa tipa 2 koji je inače glavna posledica metaboličkog sindroma. Pravo ime za dijabetes tip 2 bi bilo „bolest prerađene hrane“, po dr R.Lustigu.
Dakle, nisu samo kalorije krive –već njihovo poreklo.

2. zabluda: gojaznost, genetika – da li je gojaznost genetski uslovljena? Da, ali genetski faktori nisu krivi za to jer su oni samo predispozicija – krivo je okruženje koje uspeva da aktivira te gene. Okruženje je okidač gena i njihove ekspresije – dakle, gde živimo, kako živimo i šta jedemo.

3. zabluda: brojke, holestrol – ukupan holesterol, LDL, HDL i besomučno praćenje vrednosti istih. Tačno je da zasićene masti podižu LDL, ali samo „krupne“ čestice LDL koje su bezopasne. „Sitan“ LDL, koji je opasan, podiže se od ŠEĆERA, od koga se podižu i trigliceridi i oni su pokazatelj faktora rizika za srčana oboljenja.
Dakle, ono što treba smanjiti, nije holesterol, već trigliceridi i zato iz hrane ne treba izbaciti masti, već šećere.

Terapija metaboličkog sindroma 


Terapija hiperlipidemije u metaboličkom sindromu predpostavlja nefarmakološke i farmakološke mere.

U nefarmakološke mere spadaju redukcija telesne težine, povećana fizička aktivnost i redukcija unosa alkoholnih pića. Adekvatna proimena ovih mera će dovesti do efikasne redukcije u nivou triglicerida i LDL-C, kao i povećanja nivoa HDL-C.

Kod visceralne gojaznosti gubitak u telesnoj težini dovodi do redukcije sekrecije VLDL i Apo B i recipročno pojačava njihov katabolizam, verovatno kao posledica poboljšanja insulinske senzitivnosti i smanjene hepatične lipogeneze. Osnova lečenja hiperlipidemije je modifikacija ishrane u smislu redukcije zasićenih masti, holesterola i ukupnog kalorijskog unosa, pri čemu je unos omega-3 masnih kiselina veoma korisno oruđe u redukciji nivoa triglicerida. Visoke doze omega-3 masnih kiselina (6–12 grama/dan) dovode do redukcije nivoa triglicerida za 40–80%. Pojačana fizička aktivnost (čak i šetnja u trajanju od 30 do 45 minuta tri puta nedeljno) ima dodatni efekat na poboljšanje insulinske senzitivnosti. Iako čak i redukcija telesne težine od 10% dovodi do poboljšanja insulinske senzitivnosti, poželjno je redukovati telesnu težinu do normalizacije indeksa telesne mase (12).
Farmakološke mere podrazumevaju primenu lekova koji pre svega dovode do smanjenja sekrecije i pojačanog katabolizma Apo B, odnosno dovode do pojačane produkcije Apo A1. Postoje tri grupe lekova koje se primenjuju u cilju redukcije nivoa lipida:
- nikotinska kiselina (niacin)
- fibrati
- statini

Zaključak

Hiperlipidemija predstavlja najznačajniju kariku u metaboličkom sindromu. Poremećen nivo lipida, lipidna trijada, karaketriše se pre svega hipertrigliceridemijom, niskim nivoom HDL-C i povećanim nivoom malih, gustih LDL partiklua. Prva linija lečenja hiperlipidemije su redukcija telesne težine, pojačana fizička aktivnost i prekid unosa alkoholnih pića. Postoje tri grupe lekova koji se koriste za lečenje hiperlipidemije metaboličkog sindroma: niacin, fibrati i statini. Terapija hipolipemicima dovodi do redukcije rizika za nastanak kardiovaskularnih oboljenja.

Emina Dimitrijević


REFERENCE


1. Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes, 1988; 37: 1495-1607.
2. Kylin E. Studien ueber das Hypertonie-Hyperglykamie-Hyperurika miesyndrome. Zentralblatt fuer Innere Medizin 1923; 44: 105-127.
3. Ayyobi AF, Brunzell JD. Lipoprotein distribution in metabolic syndrome, type 2 diabetes mellitus, and combined hyperlipidaemia. Am J Cardiol, 2003; 92: 27-33J.
4. Festa A, D Agostino R Jr, Howard G, et al. Chronic subclinical inflammation as part of the insulin resistance sindrome.: the insulin resistance atherosclerosis study (IRAS). Circulation, 2000; 102: 42-7.
5. Vaisanen S, Baumstark MW, Penttila I et al. Small, dense LDL particle concetration correlates with plasminogen activator inhibitor type – 1(PAI-1) activity. Thromb Haemost, 1997; 78: 1495-9.
6. Alberti KG, Zimmet PZ. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part I.: diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation. Diabet Med, 1998; 15: 539-53.
7. Executive Summary of the Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). Expert Panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults. JAMA, 2001; 285: 2486-97.
8. Ford ES, Giles WH, Dietz WH et al. Prevalence of the metabolic syndrome in US adults: findings from the third national health and nutrition examination survey. JAMA, 2002; 287; 356-9.
9. Lakka HM, Lakka TA, Tuomilehto T et al. Abdominal obesity is associated with increased risk of acute coronary events in men. Eur Heart J, 2002; 23: 706-13.
10. Zimmet P, Alberti G, Shaw J. A New IDF worldwide definition of the metabolic syndrome: the rationale and the results. Diabetes Voice 2005; 50: 31-33.
11. Ginsberg HN, Huang LS. The insulin resistance syndrome: impact on lipoprotein metabolism and atherothrombosis. J cardiovasc Risk, 2000; 7: 325-31.
12. Kolovou GD, Anagnostopolou KK, Cokkinos DV. Pathophysiology of dyslipidaemia in the metabolic syndrome. Postgrad Med J, 2005; 81: 358-66.