Kako izabrati odgovarajući diuretik za tretman simptoma srčane insuficijencije

Hipertenzija, ishemijska bolest srca, razni poremećaji ritma, bolesti srčanih zalistaka, kardiomiopatije, dijabetes, lipidni poremećaji, gojaznost, određeni endokrinološki poremećaji i infekcije, pre svega virusne, zatim neoplastični procesi, kao i neka fiziološka stanja, poput trudnoće, mogu s vremenom dovesti do strukturnih promena samog srca, što vodi postepenom gubitku/ slabljenju srca kao pumpe, njegove inotropne funkcije i nemogućnosti da u novonastalim uslovima obezbedi dovoljno snabdevanje organizma krvlju. Nastale strukturne promene posledica su postepenog aktiviranja čitavog niza kompenzatornih mehanizama (kardijalnih, neurohormonalnih, bubrežnih) sa ciljem popravljanja stanja nastalog smanjenjem inotropne funkcije srca. U neprestanom i složenom međusobnom sadejstvu, zatvarajući jedan začaran krug, stanje se dalje progresivno pogoršava, a najvišu cenu upravo plaća organ u čiju su zaštitu ovi mehanizmi i stali – srce. Aktivacija RAAS, nepovoljna neurohormonalna aktivacija, dovodi do potpuno drugačijih i nepovoljnijih uslova u kojima srce pokušava da ispuni svoju osnovnu ulogu. U jednom trenutku to više nije moguće, te dolazi do pojave prvih simptoma, a nešto kasnije i znakova jednog novog, teškog i ozbiljnog stanja – srčane insuficijencije. Periferna vazokonstrikcija, lošija perufuzija bubrega, retencija soli i vode, patološka aktivacija simpatikusa sa svim svojim efektima na srce i krvne sudove, remodelovanje srca kao pumpe pod hemodinamikom Frank–Sterlingovog zakona jesu produkti pomenutih kompenzatornih mehanizama, uzrok specifičnih simptoma i znakova bolesti, ali i mesta na koja treba i mora biti usmerena terapija naših pacijenata.

Da SI predstavlja jedan kompleksan i složen klinički sindrom, pokazuje i činjenica da se može ispoljavati u više kliničkih entiteta. Tako znamo da ona može biti hronična, ali i ispoljiti svoj akutni oblik, može biti levostrana ili desnostrana, sistolna ili pak dijastolna, možemo govoriti i o reverzibilnoj SI (kod koje dolazi do perioda poboljšanja nakon primenjene terapije) ili o irevezibilnoj (kada i pored intezivne medikamentne terapije nema perioda kliničkog poboljšanja).

Klinički, SI karakteriše prisustvo specifičnih simptoma i znakova bolesti, koji opet, nažalost, bar na početku bolesti, nisu tako jasno prisutni. Njihovo prepoznavanje u nekim sitiacijama je dodatno otežano prisustvom komorbiditeta ili stanja (HOBP, bubrežne bolesti, gojaznosti, bolesti štitaste žlezde i dr.) koja se takođe ispoljavaju sličnim simptomima i znacima. U svakom slučaju, nedostatak vazduha, osećaj gušenja, smanjenje tolerancije na napor, osećaj slabosti, malaksalosti i oticanje zglobova, uz detaljnu anamnezu i dodatnu dijagnostiku koja je kod ovih simptoma svakako neophodna (Rtg teleradiografija, kompletna laboratorija i ehokardiografski nalaz) može biti sasvim dovoljno za postavljanje dijagnoze i samim tim pravovremeno započinjanje terapije.

Uzimajući u obzir patofiziološke efekte aktiviranih kompenzatornih mehanizama, koji po obrascu začaranog kruga brže ili sporije vode progresivno u sve izraženiju srčanu slabost, jasno je da što ranije prepoznavanje i terapijsko delovanje na iste predstavlja osnovu lečenja pacijenata sa SI.

Upravo zbog toga nesumnjiva je korist ACE inhibitora i beta blokatora kako na uspeh lečenja tako i na bolju prognozu pacijenata sa SI. Oni jesu i moraju biti prvi izbor u terapiji pacijenata sa SI. Međutim, prirodni tok bolesti karakteriše se povremenim pogoršanjima stanja, u osnovi kojih se nalazi hipervolemija (retencija Na i vode, plućna ili sistemska kongestija). Ove faze bolesti označavamo kao akutna pogoršanja/dekompenzacije bolesti.

Prevazilaženje ovih kliničkih pogoršanja, i pored optimizovane terapije, nije moguće bez primene diuretika, tako da oni, pored pomenutih ACE inhibitora i beta blokatora, predstavljaju temelj lečenja pacijenata sa SI gotovo u svim stadijumima bolesti, a u pomenutim fazama pogoršanja su nezaobilazni u smislu uvođenja ili intenziviranja već kao prisutnih.

Diuretska terapija kod ovih pacijenata predstavlja svojevrsni izazov za kliničare. Specifikum terapije definisan je težinom srčane slabosti, trenutnim hemodinamskim stanjem pacijenta (NYHA klasom), funkcijom bubrega, kao i tesnim međusobnim dinamičnim vezama svih ovih aktera međusobno. Primena diuretika kod ovih pacijenata (klinički dekompenzovanih) pre svega se ogleda u tome da pacijentu što pre treba olakšati i otkloniti simptome hipervolemije (gušenje, izražen zamor, opštu slabost i malaksalost) i dovesti ga u stanje euvolemije – kliničke rekompenzacije! Centralno mesto u ovom stadijumu terapije pripada diureticima Henleove petlje – fuosemidu,torasemidu i bumetanidu!

Radi se o grupi lekova koja obezbeđuju brz i snažan natriuretski efekat, neophodan za otklanjanje simptoma kongestije i hemodinamsku stabilizaciju pacijenta. Pri izboru leka iz ove grupe treba znati da možda ipak nije svejedno kome od njih u kojoj situaciji dati prednost.

Uzimajući u obzir farmakokinetske karakteristike svakog od diuretika ove grupe ponaosob i uvidevši da su pojedine osobine torasemida farmakodinamski i farmakokinetski poželjnije od furosemida kao najkorišćenijeg diuretika Henleove petlje, dobro dizajnirane kliničke studije bi trebalo da nam daju odgovor da li je furosemid zaista uvek i najbolji izbor.
Nakon per os unosa torasemida možemo računati da imamo najveću bioraspoloživost leka (80–100%, u poređenju sa furosemidom, koji ima bioraspoloživost od 10–100%, prosečno 50%), što nam obezbeđuje stabilniji, predvidljiviji i duži (čak četiri puta) diuretski efekat od furosemida. Apsorpija torasemida nakon per os unosa će u mnogo manjoj meri zavisiti od interakcije s hranom nego što je to slučaj kod furosemida.

Poluživot torasemida u krvi duži je od poluživota furosemida (3,5 sata naspram dva sata). S obzirom na to da je rezistencija na diuretik čest i ozbiljan problem s kojim se srećemo kod diuretske terapije, u dobrom delu odgovor zbog čega je to tako treba tražiti u bioraspoloživosti leka. Sve prethodno pomenuto nas dovodi i do saznanja da ćemo kod dugotrajnije primene manji procenat rezistencije imati upravo s torasemidom. Dugotrajniji diuretski efekat torasemida povoljniji je i u smislu prevazilaženja još jedne zamke – fenomena oporavka (situacije u kojoj nakon inicijalne i zadovoljavajuće natriureze zbog kratkog delovanja leka uđemo brzo u problem sa natriurezom koja je manja i od one pre dejstva leka) zbog svog dužeg i „nežnijeg diuretskog efekta“. U pogledu eliminacije Na torasemid je superiorniji od furosemida. Potreba za supstitucijom kalijuma tokom primene torasemida pri korišćenju uobičajenih doza gotovo da ne postoji (uz ipak povremene kontrole elektrolitnog statusa). Sve ove komparativne prednosti koje torasemid ima u odnosu na furosemid, studije poput TORIC i DUEL i druge, kao i metaanaliza većeg broja studija objavljena nedavno, jasno nam pružaju dokaze da možemo računati na brže, stabilnije i dugoročnije popravljanje NYHA klase, poboljšanje tolerancije na napor, manji procenat ponovnih hospitalizacija, a time i direktno imati efekat na smanjenje mortaliteta kod ove grupe bolesnika. Pozitivan efekat na remodelovanje i funkciju LK i uopšte vaskularno remodelovanje posledica su i antialdosteronskog/antifibrotičkog efekta koji se takođe pripisuje torasemidu. S obzirom na vulnerabilnost ove grupe pacijenata, u velikom procentu istovremene pridruženosti različitog stepena bubrežne slabosti, torasemid predstavlja pametan izbor jer u odnosu na furosemid imamo manji porast azotnih materija, pre svega ureje, kao posledicu diuretske terapije. Pomenuta metaanaliza dala je podatke da je torasemid u pogledu mnogih od navedenih kliničkih benefita bolji i od bumetanida.

Pored diuretika Henleove petlje, u nemalom broju slučajeva bićemo primorani da u cilju postizanja boljeg kliničkog odgovora pribegnemo kombinovanoj diuretskoj terapiji. U vezi s tim treba znati da tiazidni diuretik jeste „dobar drug“ torasemidu, može da potencira njegov diuretski efekat. Ovom kombinacijom ćemo svakako pokušati nekada da prevaziđemo pojavu rezistencije na diuretik Henleove petlje. Treba se podsetiti da je dugotrajnija upotreba tiazidnih diuretika povezana s pogoršanjem bubrežne funkcije, a njihov efekat u tom slučaju je znatno slabiji i povezan sa ozbiljnijim elektrolitnim poremećajima. Narušavanje bubrežne funkcije direktno se povezuje sa lošim i nepovoljnim ishodom pacijenata sa SI, što kod upotrebe tiazida treba imati na umu.

Ono što svakako moramo naglasiti kada govorimo o diureticima i srčanoj insuficijencije jeste da diuretici grupe inhibitora aldosterona – eplerenon, spironolakton – jesu nešto što u današnjoj terapiji pacijenata sa SI zauzima visoko mesto, pre svega zbog svog neurohormonalnog antagonizma i moraju biti sastavni deo savremene terapije ove grupe pacijenata. Njihova upotreba dokazano je povezana sa smanjenjem mortaliteta. Komplementarnost ove grupe diuretika sa diuretikom Henleove petlje predstavlja dobru kombinaciju kod pacijenata sa SI.

Uzimajući u obzir sve navedene činjenice, sigurno je da predominantna terapijska upotreba furosemida kao leka iz ove grupe nije i najopravdanija. Adekvatnim doziranjem torasemida, dobrim monitoringom pacijenta i optimizacijom terapije uopšte, oslanjajući se na ACE inhibitore, beta blokatore (blokiranjem i supresijom RAAS i neurohormonalne aktivacije), uz značajnu pomoć u poslednje vreme i „novih lekova“ za naše pacijente (inhibitori neprilizina – sakubitril-valsartan i SGLT2 inhibitori) možemo uspešno, dugoročnije i stabilnije kontrolisati ovu inače tešku i kompleksnu bolest. Torasemid nam garantuje stabilniji, predvidljiviji i duži diuretski efekat, dugoročnije kliničko poboljšanje pacijenta. Preporuka za diuretsku terapiju kod ove grupe pacijenata jeste da treba težiti što manjoj dozi diuretika koja bi održala euvolemiju i hemodinamsku stabilizaciju a lakše ćemo ih ostvariti terapijskim dozama torasemida. Imaćemo manji broj rehospitalizacija zbog pogoršanja srčane insuficijencije, a time direktno uticati i na smanjenje mortaliteta, s obzirom na to da je dokazano da broj akutnih dekompenzacija/epizoda pogoršanja jasno korelira s nepovoljnim ishodom pacijenata sa SI.

Na samom kraju zaključak bi bio kratak – na torasemid trebe više misliti i sa savim dovoljno dokaza pružiti našim pacijentima kvalitetan, bezbedan i pre svega efikasan lek.

Autor:
Dr med. Vladan Benaković
Spec. interne medicine, supspec. kardiolog
OB „Stefan Visoki“ Smederevska Palanka


Reference:

1. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail 2012;14(8):803-69.
2. Cosín J, Díez J; TORIC investigators. Torasemide in chronic heart failure: results of the TORIC study [published correction appears in Eur J Heart Fail 2002 Oct;4(5):667]. Eur J Heart Fail. 2002;4(4):507-513. doi:10.1016/s1388-9842(02)00122-8
3. Müller K, Gamba G, Jaquet F, Hess B. Torasemide vs. furosemide in primary care patients with chronic heart failure NYHA II to IV--efficacy and quality of life. Eur J Heart Fail. 2003;5(6):793-801. doi:10.1016/s1388-9842(03)00150-8
4. Abraham B, Megaly M, Sous M, et al. Meta-Analysis Comparing Torsemide Versus Furosemide in Patients With Heart Failure. Am J Cardiol. 2020;125(1):92-99. doi:10.1016/j.amjcard.2019.09.0395.Ozierański K, Balsam P, Kapłon-Cieślicka A, et al. Comparative Analysis of Long-Term Outcomes of Torasemide and Furosemide in Heart Failure Patients in Heart Failure Registries of the European Society of Cardiology. Cardiovasc Drugs Ther. 2019;33(1):77-86. doi:10.1007/s10557-018-6843-5
5. Sherif NA, Morra ME, Thanh LV, et al. Torasemide versus furosemide in treatment of heart failure: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Eval Clin Pract. 2020;26(3):842-851. doi:10.1111/jep.13261
6. Lično iskustvo




Torasemid kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom

Diuretici Henleove petlje predstavljaju kamen temeljac terapije pacijenata sa akutnom i hroničnom srčanom insuficijencijom. Furosemid je dosad bio najčešće korišćeni diuretik Henleove petlje, vrste diuretika koji ne štede kalijum. Međutim, u novije veme pojavljuju se i drugi lekovi iz ove grupe.
Torasimd je diuretik čiji se mehanizam dejstva ne razlikuje bitnije od drugih diuretskih lekova koji nemaju osobinu da štede kalijum; međutim, njegove poboljšane karakteristike u odnosu na furosemid čine ga superiornijim za lečenje pacijenata sa srčanom slabošću. Trenutni dokazi deluju veoma ohrabrujuće, sugerišući niz dobrih efekata torasemida. Nekoliko kliničkih studija i registara pokazalo je smanjenje stope mortaliteta i ponovnih hospitalizacija zbog srčanog popuštanja, kao i poboljšanje funkcionalne NYHA klase kod bolesnika lečenih torasemidom (1, 2, 3).

Korisni efekti torasemida u odnosu na furosemid mogu se objasniti značajnim razlikama u farmakokinetici i mehanizmima dejstva. Bioraspoloživost torasemida po unosu je konstantna i kreće se u veoma visokom procentu (80–90%). Nezavisna je od unosa hrane ili kongestije creva, što se često viđa kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom (4). Za razliku od torasemida, bioraspoloživost furosemida varira između 10% i 90% i na nju veoma utiče unos hrane ili kongestija creva.

Torasemid redukuje produkciju i sekreciju aldosterona, kao i njegovo prezumanje od strane miokarda blokirajući receptore za aldosteron na srčanim ćeijama (4). Dugotrajna upotreba diuretika može dovesti do fenomena „diuretske rezistencije“. U osnovi slabijeg reagovanja pacijenta na diuretsku terapiju posle izvesnog vremena njene primene leži hipertrofija distalnog tubula nefrona kao posledica znatnog gubitka tečnosti prouzrokovane diureticima i posledične sekrecije aldosteona. Pošto torasemid poseduje izvestan antialdosteronski efekat, ta njegova osobina dovodi do znatno manjeg razvoja rezistencije na diuretike, kao i znatno manjeg gubitka jona kalijuma (5).

Još jedna dobra osobina torasemida je ta što on suprimira aktivnost enzima lizil oksidaze, sprečavajući na taj način vezivanje i nakupljanje kolagena u srčanom mišćiću, što ima za posedicu pojavu miokardne fibroze i krutosti (6). Ovo se pokazalo korisnim kako kod pacijenata sa sniženom ejekcionom frakcijom tako i kod onih sa očuvanom ejekciona frakcijom leve komore (6).

Torasemid se najvećim delom metaboliše preko jetre (80%), a vrlo mala količina se izlučuje putem bubrega (20%). Suprotno ovome, ekskrecija furosemida se uglavnom odvija putem bubrega. Među neželjenim dejstvima diuretika Henleove petlje je ototoksičnost. Pošto je bubrežna insuficijencija jedan od čestih komorbiditeta kod pacijenta sa srčanom insuficijencijom, akumulacija furosemida u organizmu ovih pacijenta može za posledicu da ima ototoksični efekat. Pošto se torasemid izlučuje uglavnom preko jetre, njegova primena je bezbednija kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom i stoga se u daleko manjem procentu ispoljava ototoksičnost (7).

Na kraju treba pomenuti da torasemid znatno poboljšava kvalitet života pacijenata. Broj epizoda urgentne mikcije u prvim satima po uzimanju leka je znatno manji kod bolesnika na terapiji torasemidom u odnosu na pacijente koji primaju furosemid (8). Ovo je posledica znatno stabilnije bioraspoloživosti i produženog oslobađanja torasemida u ljudskom organizmu u odnosu na furosemid.

Uzimajući u obzir sve ove karakteristike, torasemid bi trebalo da bude lek izbora u budućnosti u terapiji srčane insuficijencije kada su u pitanju diuretici Henleove petlje.

Dr Dragan Matić

Literatura

1. Cosin J, Diez J, investigators T. Torasemide in chronic heart failure: results of the TORIC study. Eur J Heart Fail. 2002;4:507–13.
2. Murray MD, Deer MM, Ferguson JA, Dexter PR, Bennett SJ, Perkins SM, et al. Open-label randomized trial of torsemide compared with furosemide therapy for patients with heart failure. Am J Med. 2001;111:513–20.
3. Ozierański K, Balsam P, Kapłon-Cieślicka A, Tymińska A, Kowalik R, Grabowski M, Peller M, Wancerz A, Marchel M, Crespo-Leiro MG, Maggioni AP, Drożdż J, Filipiak KJ, Opolski G.Comparative Analysis of Long-Term Outcomes of Torasemide and Furosemide in Heart Failure Patients in Heart Failure Registries of the European Society of Cardiology.Cardiovasc Drugs Ther. 2019;33(1):77-86.
4. Buggey J, Mentz RJ, Pitt B, Eisenstein EL, Anstrom KJ, Velasquez E, et al. A reappraisal of loop diuretic choice in heart failure patients. Am Heart J.2015;169(3):323–33.
5. Ushida T, Yamanaga K, Nishikawa M et al.Anti-aldosteronic effect of torasemide.Eur J Pharmacol. 1991; 205: 145–150.
6. González A, Schelbert EB, Díez J, Butler J. Myocardial Interstitial Fibrosis in Heartfailure. J Am Coll Cardiol. 2018;71(15):1696–706.
7. Wilcox C. New insights into diuretic use inpatients with chronic renal disease. J Am Soc Nephrol. 2002; 13: 798–805.
8. Muller K, Gamba G, Jaquet F et al.Torasemide vs furosemide in primary carepatients with chronic heart failure NYHA II to IV – efficacy and quality of life. EurJ Heart Fail. 2003; 5: 793–801.




Mesto diuretika u lečenju simptoma srčane insuficijencije


Srčana insuficijencija (SI) predstavlja klinički sindrom koji karakterišu tipični simptomi sa kliničkim znakovima ili bez njih, u čijoj osnovi su strukturne i/ili funkcionalne abnormalnosti srca koje uzrokuju smanjen srčani udarni volumen i/ili povišen intrakardijalni pritisak punjenja u mirovanju ili tokom napora.

Tipični simptomi srčane insuficijencije su otežano disanje, zamaranje i oticanje gležnjeva, a tipični znaci su povišen jugularni venski pritisak, zastojne promene na plućima i periferni edemi.

Tretman bolesnika sa srčanom slabošću obuhvata nefarmakološke i farmakološke mere i hirurške intervencije (revaskularizacije miokarda, reparacije i zamene zalistaka, ugradnju pejsmejkera i kardioverter defibrilatora, mehaničku cirkulatornu potporu….).

U terapiji akutne i hronične srčane insuficijencije primenjuju se brojni lekovi: diuretici, ACE inhibitori, beta blokatori, antagosti mineralokortikoidnih receptora (MRA), blokatori receptora angiotenzina II tip 1, kombinovani inhibitori neprilizina i angiotenzina, ihibitori If kanala, digoksin…

Diuretici su osnovni lekovi za tretman hipervolemije kod pacijenata sa srčanom slabošću, ali njihovi efekti na mortalitet i morbiditet nisu istraživani u randomizovanim kliničkim studijama. Kokranova metaanaliza je pokazala da kod pacijenata sa hroničnom SI diuretici Henleove petlje i tiazidni diuretici čini se smanjuju rizik od smrti i pogoršavanja SI u poređenju sa placebom i u poređenju sa aktivnom kontrolom; diuretici izgleda popravljaju kapacitet za fizičko vežbanje. (1) Prema mestu delovanja, diuretici su podeljenji u nekoliko grupa.

Diuretici Henleove petlje (furosemid, bumetanid i torasemid) inhibišu Na/K/2CL kotransporter ushodnog kraka Henleove petlje, što za posledicu ima smanjenu reapsorpciju natrijuma i hlorida, a to dovodi do obilne natriureze. Uzgredni efekti su povećano izlučivanje kalijuma, kalcijuma i magnezijuma urinom.

Furosemid, primenjen oralno, ima ograničenu i veoma varijabilnu bioraspoloživost (oko 50%), zbog čega parenteralne doze odgovaraju polovini oralnih doza. Hrana usporava apsorpciju furosemida smanjujući maksimalnu koncentraciju u plazmi. (2)

Bumetanid i torasemid, nakon oralne primene, imaju bolju i konzistentniju bioraspoloživost od furosemida, njihova kinetika ne zavisi od apsorpcije, zbog čega su oralne i parenteralne doze slične.

Tiazidni diuretici (bendroflumetiazid, hidrohlorotiazid, metolazon, indapamid) povećavaju renalnu eliminaciju jona Na, Cl , K i vode, blokirajući kotransportni sistem Na/Cl u proksimalnom delu distalnih tubula i povećavajući sekreciju jona K u distalnim segmentima dist. tubulima. Tiazidi diuretici se mogu primeniti kod pacijenata sa blagim simptomima hipervolemije i očuvanom bubrežnom funkcijom.

Spironolakton i eplerenon blokiraju receptore za aldosteron (MRA) na ćelijama sabirnih tubula. Njihov diuretski efekat je relativno slab, pa se najčešće kombinuju sa drugim diureticima. S obzirom na to da smanjuju gubitak jona K, spadaju u grupu diuretika koji „štede“ kalijum. U ovu grupu spadaju još i triamteren i amilorid, koji kalijum smanjuju drugačijim mehanizmom.

Kardioprotektivni efekti spironolaktona dokazani su u studiji RALES (3) kod bolesnika sa teškom srčanom insuficijencijom, gde je redukovana ukupna smrtnost za 30% (35% vs. 46%) (P<0,001). Primena eplerenona u studiji EMPHASIS-HF (4) kod bolesnika sa blagim simptomima i teškom sistolnom disfunkcijom leve komore dovela je do redukcije kardovaskularnog mortaliteta ili hospitalizacije zbog srčane dekompenzacije za 37% (18% vs. 26%, (P<0,001).

Antagonisti receptora aldosterona se preporučuju za pacijente sa srčanom insuficijencijom i redukovanom EF koji ostaju simptomatični uprkos tretmanu sa ACE-I i beta blokatorima da bi se smanjio rizik od HF hospitalizacije i smrti.

Kombinacija diuretika Henleove petlje sa tiazidnim diureticima ili sa spironolaktonom se može primeniti kod pacijenata sa rezistentnim edemima ili nedovoljnim poboljšanjem simptoma na primenu monoterapije.
Međutim, kod ovih kombinacija štetni efekti su verovatniji i zbog toga ih treba koristiti obazrivo. (5)

Svrha terapije diureticima je da se postigne i održava euvolemija sa najniže postignutim dozama, a u određenim situacijama i da se privremeno obustavi

Intravenska primena diuretika je kamen temeljac lečenja pacijenata sa akutnom srčanom slabošću i znacima opterećenja volumenom. Pored natriuretskog efekta, diuretici imaju i izvestan vazodilatatorni efekat. Inicijalni pristup terapiji kongestije uključuje intravensku primenu diuretika sa dodatkom vazodilatatora ako krvni pritisak dozvoljava. Za povećanje diureze ili prevazilaženje rezistencije na diuretike postoji mogućnost dvojne nefronske blokade istovremenom primenom diuretika Henleove petlje (npr. furosemid ili torasemid) i tiazidnih diuretika ili natriuretskih doza MRA. (6, 7)

Kod pacijenata sa akutnom srčanom slabošću i znacima hipoperfuzije diuretike treba izbegavati pre postizanja adekvatne perfuzije.

Autor
Dr Stevo Stojić, kardiolog Opšte bolnice Pančevo


1. Faris RF, Flather M, Purcell H, Poole-Wilson PA, Coats AJ. Diuretics for heart failure. Cochrane Database Syst Rev 2012;2:CD003838
2. Hammarlund MM, Paalzow LK, Odlind B. Pharmacokinetics of furosemide in man after intravenous and oral administration: application of moment analysis. Eur J Clin Pharmacol 1984; 26: 197-207.
3. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A, Perez A, Palensky J, Wittes J. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med 1999;341:709 – 717.
4. Zannad F, McMurray JJV, Krum H, Van Veldhuisen DJ, Swedberg K, Shi H, Vincent J, Pocock SJ, Pitt B. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med 2011;364:11 – 21.
5. Jentzer JC, DeWald TA, Hernandez AF. Combination of loop diuretics with thiazide-type diuretics in heart failure. J Am Coll Cardiol 2010;56:1527 – 1534.
6. Cox ZL, Lenihan DJ. Loop diuretic resistance in heart failure: resistance etiology based strategies to restoring diuretic efficacy. J Card Fail 2014;20:611 – 622.
7. Mentz RJ, Kjeldsen K, Rossi GP, Voors AA, Cleland JGF, Anker SD, Gheorghiade M, Fiuzat M, Rossignol P, Zannad F, Pitt B, O’Connor C, Felker GM. Decongestion in acute heart failure. Eur J Heart Fail 2014;16:471 – 482.




Torasemid u terapiji hipertenzije i srčane slabosti

Hipertenzija je stanje povišenog krvnog pritiska, sistolnog preko 140 mmHg i /ili dijastolnog preko 90 mmHg (1). Nezavistan je faktor rizika za koronarnu bolest srca (infarkt), moždani udar, srčanu insuficijenciju (srčana slabost) i perifernu arterijsku bolest (2). Bolesnici s hipertenzijom mogu da osećaju: umor, glavobolju, vrtoglavice, smetnje pri vidu, zujanje u ušima, bolove u grudima, grčeve u nogama itd., a mogu biti i asimptomatski (3). Hipertenzija se leči lekovima iz grupa: RAS blokatora (ACE inhibitori ili ARB), beta blokatora, Ca antagonista, diureticima i lekovima sa centralnim delovanjem (3).

Srčana insuficijencija (slabost srca) klinički je sindrom koji je posledica niza strukturnih srčanih oboljenja koji dovode do poremećaja srčane funkcije, zbog čega srce ne može da obezbedi dovoljno snabdevanje krvlju da bi se zadovoljile potrebe organizma za kiseonikom. Tipični simptomi koje bolesnik oseća su umor i gušenje, a znak je pojava edema (otoka) (3). Bolesnici sa srčanom slabošću često ulaze u pogoršanje bolesti, što remeti njihov kvalitet života i zahteva česte hospitalizacije. Lečenje srčane insuficijencije je kompleksno, a od lekova sa koriste: beta blokatori, ACEI ili ARB, diuretici, ARNI, ivabradin itd. zavisno od pratećih oboljenja koje pacijent ima (4).
Neizostavni lekovi u hipertenziji i srčanoj insuficijenciji su diuretici. Tri grupe diuretika se primenjuju u kardiologiji: diuretici Henleove petlje, tiazidi i srodni diuretici i diuretici koji štede kalijum. Diuretici Henleove petlje su diuretici sa snažnim delovanjem na nivou ascendentnog kraka Henleove petlje. U njih spadaju: furosemid, torasemid (diuver), bumetanid i etakrinska kiselina (2).
U terapiji hipertenzije preporučena doza torasemida je 2,5 mg jednom dnevno. Ako je potrebno, doza se može povećati na 5 mg jednom dnevno. Studije ukazuju na to da doze veće od 5 mg ne dovode do boljeg sniženja krvnog pritiska. Maksimalno dejstvo se postiže posle 12 nedelja koninuiranog lečenja.

U terapiji edema kod srčane insuficijencije, bolesti jetre ili bubrega uobičajna doza torasemida je 5 mg jednom dnevno. Ako je potrebno, doza se može postepeno povećavati do 20 mg jednom denevno. U individualnim sloučajevima primenjeno je čak 40 mg torasemida dnevno.

Najčešće primenjivani diuretik Henleove petlje je furosemid, a zatim torasemid. Efekte ova dva leka poredila je TORIC studija. Kod bolesnika na terapiji torasemidom bila je manja incidenca hipokalijemije. Bolesnici sa srčanom slabošću koji su uzimali torasemid imali su manji broj egzacerbacija bolesti i učestalost hospitalizacija. U manjem procentu je došlo do pogoršanja u NYHA klasi, a u većem do poboljšanja za jednu ili dve funkcionalne klase kod bolesnika na torasemidu u odnosu na furosemid. Ukupan mortalitet je bio manji (5).

Zahvaljujući antialdosteronskom efektu torasemida smanjena je fibroza miokarda i remodelovanje leve komore. EF leve komore nakon šestomesečnog praćenja je sa startnih 31% porasla kod pacijenta na furosemidu na 32%, a kod pacijenata na torasemidu 34% (6).
I torasemid i furosemid imaju isti mehanizam i mesto delovanja. Inhibiraju kontransport K/Na/2Cl u širem ascnedentnom delu Henleove petlje. Ono što ih razlikuje jesu farmakokinetska i farmakodinamska svojstva. Torasemid ima brži početak dejstva: 1,1 vs četiri do šest sati, veću i manje promenljivu bioraspoloživost 18–24 vs četiri do šest sati, nezavisnu od uticaja hrane, efikasnije diuretsko i natriuretsko dejstvo (manja rezistentnost edema na torasemid). Kod bolesnika sa disfunkcijom bubrega dolazi do akumulacije furosemida i ototoksičnosti. Torasemid se metaboliše u jetri i ne dovodi do ototoksičnosti. Torasemid ima plejotropne efekte (antialdosteronski, vazodilatatorni i antifibrotički). Cirkulišući aldosteron deluje lokalno na receptore miokarda dovodeći do inflamacije miokarda, smrti ćelija, fibroze, hipertrofije i disfunkcije leve komore, što vodi ka srčanoj insuficijenciji. Torasemid može da inhibira efekte angitenzina II: lučenje aldosterona, vezivanje aldosterona za receptore.

U svakodnevnom radu zaključili smo da je najmanja komplijansa pacijenata za uzimanje diuretika, posebno furosemida kao snažnog diuretika. Najveći broj pacijenata je starije životne dobi koji se otežano kreće, a veliki broj ima i urinarnu inkotinenciju. Uregentnost pražnjenja mokraćne bešike je vrlo često razlog zašto bolesnici ne uzimaju redovno furosemid. Kod primene torasemida postoji manja hitnost uriniranja, a takođe i manje oscilacije u krvnom pritisku (bolesnici se manje žale na vrtoglavice i nestabilnost pri hodu).

Zahvaljujući povoljnim farmakokinetskim i farmakodinamskim osobinama torasemida komplijansa pacijenata je mnogo bolja za uzimanje leka. Torasemid je pokazao odlične efekte u terapiji hipertenzije i srčane slabosti, hroničnim oboljenjima gde je tačno uzimanje adekvatno prepisane terapije jedan od najvažnijih preduslova za održavanje pacijenta u remisiji.


Dr Dragana Vučković, specijalista interne medicine kardiolog

Opšta bolnica Petrovac na Mlavi

Reference:
1) ESC/ESH preporuke za lečenje arterijske hipertenzije (Europen Heart Journal 2018)
2) Branko B., Ana Đ., Vojislav G. Kardiologija – klinički vodič, Beograd 2020.
3) Ostojić M., Kanjuh V., Branko B. Kardiologija, Beograd 2011.
4) Preporuke ESC za dijagnozu i lečenje akutne i hronične srčane insuficijencije 2016. (Europen Heart Journal 2016; 37: 2129-2200).
5) J Cosin, J Diez on behalf of TORIC investigetors
6) Kasama S et al Heart, 2006.



Torasemid kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom

Srčana insuficijencija je klinički sindrom koji karakterišu tipični simptomi (nedostatak vazduha, oticanje nogu, malaksalost) i može biti praćen kliničkim znacima (povišen jugularni venski pritisak, zastojne promene na plućima i periferni edemi) strukturnih i/ili funkcionalnih abnormalnosti srca koje uzrokuju smanjen srčani udarni volumen i/ili povišen intrakardijalni pritisak punjenja u mirovanju ili tokom napora. Srčana insuficijencija je smrtonosna i onesposobljavajuća bolest koja spada u najveće probleme savremene civilizacije. Procenjuje se da u zemljama Evropske unije oko 2% odraslih boluje od srčane insuficijencije, dok taj broj raste posle 70. godine na 6–10% Životna ugroženost od SI u 55 godina starosti je 33% za muškarce i 28% za žene. Proporcija pacijenata sa HFpEF je do 73%. Trenutni podaci koji se baziraju na hospitalizovanim pacijentima ukazuju na to da je učestalost SI možda u opadanju više kod slučajeva HFrEF nego kod HFpEF. Čini se da HFpEF i HFrEF imaju različite epidemiološke i etiološke profile. Ovaj sindrom je uzrok 5% svih medicinskih i gerijatrijskih hospitalizacija, naročito kod starijih od 65 godina, što ukazuje na značaj preventivnog i pravovremenog lečenja. Postoje značajni dokazi da se početak SI može odložiti ili sprečiti intervencijama koje za cilj iamju menjanje faktora rizika za SI ili lečenjem asimptomatske sistolne disfunkcije LK. Mnoga ispitivanja pokazuju da kontrola hiprtenzije može da odloži pojavu SI, a neka ispitivanja takođe pokazuju se time produžava život. Različiti antihipertenzivni lekovi (diuretici, ACEI, blokatori angiotenzinskih receptora (ARBs), betablokatori) pokazali su se kao efikasni, naročito kod starijih ljudi i kod pacijenata sa ranijim infarktom miokarda i bez njega. Ciljevi lečenja kod pacijenat sa SI su poboljšanje njihovog kliničkog statusa, funkcionalnog kapaciteta, kvaliteta života, sprečavanje hospitalizacije i smanjenje mortaliteta. (ESC gudlines 2016)

Cilj farmakološkog lečenja je olakšati simptome, poboljšati prognozu i optimizovati kvalitet života. Diuretici su preporučeni da bi se smanjili znaci i simptomi hipervolemije. U uzlaznom kraku Henleove petlje reapsorbuje se do 30% glomerularnog filtrata. Lekovi koji smanjuju tu reapsorpciju mogu dovesti do znatnog povećanja diureze. To je osnovni mehanizam delovanja diuretika Henleove petlje, čiji su predstavnici furosemid, torasemid, bumetanid, piretanid i etakrinska kiselina. Učinak postižu blokiranjem Na+ /2Cl- /K+ suprijenosnika u luminalnoj membrani i sprečavaju transport natrijum-hlorida (NaCl) iz tubula u intersticij. Time se povećava diureza, koja može dostići i 15–25% filtrata te ih smatramo snažnim diureticima Ujedno dolazi i do povećanog izlučivanja magnezijuma (Mg++) i kalcijuma(Ca++), a smanjuje se izlučivanje mokraćne kiseline. Zbog povećane količine Na+, koji sada dolazi do distalnih tubula, povećava se i njegova reapsorpcija, uz istovremeno povećanje izlučivanja K+ H+ , što može dovesti do hipokalemije i metaboličke alkaloze. Do mesta svog delovanja dospevaju sekrecijom u proksimalnom tubulu pomoću transportnog sistema za organske kiseline. Nastup delovanja ovih diuretika vrlo je brz, a hemodinamski učinci javljaju se čak i pre diuretskih, zbog popratnog vazodilatacionog delovanja. To može biti terapijski vrlo korisno kod bolesnika s edemom pluća zbog akutnog zatajivanja srca (medikamentna flebotomija). Diuretski učinak nastupa unutar jednog sata nakon peroralne primjene, a unutar 30 minuta nakon intravenske primene leka. Trajanje delovanja je relativno kratko, tri do šest sati, osim kod torasemida, koji ima duži poluvek i trajanje delovanja. Nepoželjni učinci diuretika Henleove petlje, pored pomenutih poremećaja elektrolita i acidobaznog sistema, jesu i hipovolemija i hipotenzija, pogotovo kod starijih osoba, te retko oštećenje sluha kada se primene u višim dozama, naročito uz istovremenu primenu aminoglikozidnih antibiotika (Medicus 2010. Vol. 19, No. 2, 117–122)

Prednosti administriranja torasemida u odnosu na furosemide rasvetljena su pre svega kroz specifičnost njegovog profila.Torasemid je diuretik Henleove petlje koji se u malim dozama ponaša slično kao tiazidni diuretici po pitanju nivoa i trajanja diureze, te se može koristiti u lečenju nekih oblika hipertenzije. U većim dozama torasemid indukuje snažnu, doznozavisnu diurezu, sa velikim pragom delovanja. On inhibira bubrežnu reapsorpciju natrijuma i hlorida u ascendentnom delu Henleove petlje. Posle oralne primene diureza se javlja u roku od jednog sata, dok se maksimalno dejstvo postiže u roku od dva do tri sata. Dejstvo može da traje do 12 sati. Kod zdravih ispitanika povećanje doze dovodi do linearnog povećanja ekskrecije u urinu koje odgovara logaritmu doze (visoki plato aktivnosti) u opsegu doza od 5 do 100 mg. Diureza takođe može da se poveća ukoliko drugi diuretici više ne deluju, npr. ukoliko je prisutna oslabljena funkcija bubrega ili u slučaju rezistence na prethodnu primenu furosemide.

U prisustvu bubrežne insuficijencije postoji kompeticija između endogenih organskih kiselina i diuretika Henleove petlje za mehanizam sekrecije kiselina u proksimalnim tubulima. Zato dozu torasemida treba adekvatno povećati kako bi se dostigle efikasne količine leka na mestu delovanja. Preporučene inicijalna doza je 5–10 mg jednom dnevno sa mogućnošću povećanja iste po preporuci kliničara do 20 mg . Prema nekim studijama, maksimalna doza do 100 mg torasemida dovodi do blagog smanjenja edem,a a posebno do poboljšanja radnog stanja kod srčane insuficijencije putem smanjenja preopterećenja i postopterećenja. Kod pacijenata sa teškom do terminalne hronične bubrežne insuficijencije, uz eliminaciju edema i održavanje rezidualne duireze, dolazi i do smanjenja arterijskog krvnog pritiska. Terminalno poluvreme eliminacije torasemida i njegovih metabolitaiznosi tri do četiri sata kod zdravih ispitanika. Ukupan klirens torasemida iznosi 40 mL/min, a renalni klirens iznosi oko 10 mL/min. Oko 80% primenjene doze se izlučuje u obliku torasemida i metabolita u renalne tubule: torasemid 24%, M1 12%, M3 3% i M5 41 %.

Kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom i poremećajima funkcije jetre poluvreme eliminacije torasemida i metabilita M5 je samo neznatno produženo u odnosu na zdrave dobrovoljce. Poluvreme eliminacije torasemida je nepromenjeno u prisustvu bubrežne insuficijencije.
Pored primene beta blokatora i ACE inhibitora, primena diuretika kako u alutnoj tako u hroničnoj srčanoj insuficiji je neizostavna. Naravno, cilj je što manja doza za postizanje euvolemije. Komleksan mehanizam dejstva daje prednost torasemida u odnosu na ostale loop diuretike , što je pokazano publikacijom brojnih studija , metaanalizama i stručnim pregledima. Duel studijom iskazani su višestruki benefiti primene torasemida, pre svega praćenjem nivoa volumena, rezidualne staze, promene skale telesne težine pacijenata, kao bitnog markera progresije srčane insuficijencije u korist torasemida u odnosu na furosemid. Takođe, šestominutni test hodanja ,kao parameter aktuelne kongestije, daje bolji rezultat u korist torasemida (Jama 2010;303:1716–1722). Istom studijom praćen je efekat leka na progresiju bubrežne insuficijencije, balans elektrolita, kao i nivo sporednih efekata, te je dokazan visok nivo komparativne prednosti primene torasemida za navedene parameter.

TORIC studijom pokazano je popravljanje Nyha klase funkcije leve komore, kao i simptoma srčane slabosti. Zbog specifičnosti metaboličkog profila akcentovana je smanjena potreba za nadoknadom kalijuma. Svega 3% pacijenata zahtevalo je istu nakon primene torasemida, a znatno više, čak 30%, nakon primene furosemida. Sumarno iz prethodno navedenog proističe manji KVS mortalitet kod pacijenta tretiranih torasemidom u odnosu na furosemid. (TORIC; The Europen Journal of Heart Failure 4 (2002)507–513)
Ne treba zaboraviti ni sekundarnu plućnu hipertenziju kao čestu sledstvenu pojavu u poodmaklom stadijumu CHF, gde je akcentovana povoljnija primena torasemida zbog dokazanog boljeg hemodinamskog efekta u plućnoj cirkulaciji.

Metaanalizom skorašnje publikacije, učinjenoj na 19.270 pacijenata od kojih je 4.500 bilo na torasemidu, a 14.770 na furosemidu, pokazano je poboljšanje Nyha klase, smanjenje broja hospitalizacija, KVS mortaliteta, ali ne i ukupnog mortaliteta u korist torasemida. (Abraham et al Am J Cardol)
S obzirom na to da SI ima evolutivni tok remisija i egzacebacija, važno je proceniti pravu dozu diuretika za postizanje euvolumnog stanja u datom momentu. Bitnost doznog balansa je važna radi izbegavanja hipotenzije, hipovolemije i hipokalemije. Kod bolesnika sa HF pEF primena diuretika je jedina klasa nivoa I, dakle, osnova terapije svih ovih bolesnika. Ne treba zaboraviti činjenicu da rani skrining ovog nivoa srčane insuficijencije i ranog preveniranja iste omogućava adekvatniju kontrolu i duže preživljavanje.(2013ACCF/AHA)

Dakle, povoljan farmakološki i metabolički efekat, što se ogleda brzim početkom, dužim periodom delovanja, visokom bioraspoloživošću, dužim vremenom polueliminacije, manjim brojem sporednih efekata, rezultuju visokom prednošću upotrebe ovohg diuretika u odnosu na druge diuretike Henleove petlje.


Dr Sunčica Panić
KBC „Dr Dragiša Mišović“ Dedinje

Literatura:
1. ESC gudlines for Hypertension 2016
2. Medicus 2010. Vol. 19, No. 2, 117–122
3. Jama 2010;303:1716-1722
4. TORIC ;The Europen Journal of Heart Failure 4(2002) 507–513
5. Abraham et al Am J Cardol
6. 2013ACCF/AHA