Tretman bolesnika sa akutnim koronarnim sindromom (AKS) znatno se promenio poslednjih decenija, što je dovelo do poboljšanja ishoda ovih pacijenata. Ključni faktor za ovo poboljšanje je bila primena agresivnije antitrombotične terapije u akutnoj fazi, što danas podrazumeva rutinsko uključivanje antitrombocitne terapije (kombinacije aspirina i blokatora P2Y12 receptora) i parenteralne antitrobinske (antikoagulantne) terapije date intravenski ili subkutano.

Aktivacija i agregacija trombocita (Tr) imaju dominantnu ulogu u propagaciji arterijske tromboze i posledično su ključni terapijski ciljevi u tretmanu bolesnika sa AKS, uključujući i one bolesnike koji idu na primarnu ili elektivnu perkutanu koronarnu intervenciju (PCI). Antitrombocitnu terapiju bi trebalo započeti što je pre moguće kad je postavljena dijagnoza AKS u cilju smanjenja rizika od akutnih ishemijskih komplikacija i rekurentnih aterotrombotičnih događaja.

PCI je danas terapija izbora u lečenju AKS i zahteva adekvatnu pre- i/ili peri-proceduralnu primenu dvojne antitrombocitne terapije (DATT) kako bi se smanjio rizik od postproceduralnih neželjenih ishemijskih događaja (1).

Acetilsalicilna kiselina
Osim analgetskog i antipiretskog delovanja, pre više od 50 godina je prepoznat i antitrombocitni efekat acetilsalicilne kiseline – aspirina (ASA) i on se kontinuirano koristi u terapiji pacijenata sa AKS. Sadašnji vodiči za tretman AKS (2,3) preporučuje da svi pacijenti rutinski dobiju „loading“ dozu ASA od 150–300 mg. Dnevna doza održavanja od 75 do 100 mg ima istu efikasnost kao veće doze, a niži rizik za gastrointestinalnu intoleranciju (koja može zahtevati prekid terapije u manje od 1% slučajeva). Takođe, ova manja doza je pokazala da je udružena sa nižom stopom velikih i totalnih krvarenja, bilo da se koristi u monoterapiji ili u kombinaciji sa P2Y12 inhibitorom klopidogrelom. Inhibicija trombocitnog COX-1 enzima aspirinom je ireverzibilna i traje do kraja životnog vekat rombocita (od devet do 11 dana).
Dugotrajna (uglavnom doživotna) aspirinska terapija je za sada indikovana kod svih bolesnika sa AKS.

Godine 1997. objavljena je prva randomizovana klinička studija koja pokazuje superiornost DATT u odnosu na antikoagulantnu terapiju kod pacijenata koji idu na PCI. Od tada, dvojna antitrombocitna terapija je do danas među najintenzivnije ispitivanim tretmanima u oblasti kardivaskularne medicine bazirano na preko 35 randomizovanih kliničkih studija, koje su uključivale više od 225.000 bolesnika.

Inhibitori trombocitnih P2Y12 receptora

Vezivanje adenozin-difosfata (ADP) za trombocitni receptor P2Y12 igra značajnu ulogu u trombocitnoj agregaciji i aktivaciji, pojačavajući inicijalni trombocitini odgovor na vaskularno oštećenje. Dvojna antitrombocitna terapija, tj. dodavanje antagonista receptora P2Y12 aspirinu, postala je kamen temeljac tretmana pacijenata sa AKS i posle perkutane koronarne intervencije.

Klopidogrel
Klopidogrel je tienopiridin sa ireverzibilnim vezivanjem za P2Y12receptor (4). On je neaktivan prolek koji se metaboličkom transformacijom u jetri pomoću enzimskog sistema citohrom P450 pretvara u aktivan metabolit. Antitrombocitni efekat klopidogrela je sporog početka (posle nekoliko sati) i zbog svog ireverzibilnog vezivanja za P2Y12 receptor sporog prestanka delovanja (nekoliko dana) (5). Pored toga, postoji visoka varijabilnost u farmakokinetici i farmakodinamici, a i brojne studije pokazale su da u čak u 15–46% slučajeva postoji rezistencija na lek zbog genskog polimorfizma gena CYP2C19 (5). Uprkos svim ograničenjima, klopidogrel se i danas široko koristi kod AKS zbog svoje cene i kada je visok rizik od krvarenja (npr. u kombinaciji sa antikoagulansima), kada nije preporučljivo koristiti potentnije ADP inhibitore. Takođe, klopidogrel je P2Y12 inhibitor izbora kao dodatna terapija posle primene fibrinolitika.

Noviji blokatori P2Y12 receptora prasugrel i tikagrelor pokazali su se kao superiorniji u prevenciji neželjenih ishemijskih događaja u odnosu na klopidogrel, ali je njihova primena udružena sa povećanim rizikom od krvarenja (6).

Prasugrel
Prasugrel je oralni tienopiridinski prolek, čiji se aktivni metabolit takođe ireverzibilno veže za P2Y12 receptor. Međutim, prasugrel je pokazao brži početak delovanja u odnosu na klopidogrel (posle 30 minuta), kao i veću efikasnost i veću mogućnost predviđanja očekivanog antitrombocitnog efekta (inhibicija agregacije Tr je 10 puta jača od klopidogrela, a 100 puta jača od tiklopidina) (6).

Prasugrel je kontrindikovan kod pacijenata sa prethodnim cerebrovaskularnim insultom/ishemijskim tranzitornim atakom i njegova primena nije generalno preporučena kod osoba starijih od 75 god. ili sa niskom telesnom težinom (<60 kg). Kod ovakvih pacijenata je preporučeno smanjenje doze na 5 mg. Takođe, prasugrel nije indikovan kod pacijenata sa ACS koji se tretiraju samo medikamentno, kao i kod onih kod kojih nije poznata koronarna anatomija i nije sigurna indikacija za PCI, sa izuzetkom STEMI pacijenata, koji idu na hitnu PCI ako je klinički indikovano.

Tikagrelor
Tikagrelor je direktni oralni, netienopiridinski i reverzibilni P2Y12 inhibitor sa plazmatskim poluživotom od 12 sati, čime je omogućeno delimično obnavljanje trombocitne funkcije unutar 12 sati nakon prekida uzimanja leka, što mu daje prednost u odnosu na ostale blokatore P2Y12 receptora jer smanjuje rizik od krvarenja na najmanju moguću meru, naročito kod bolesnika koji se podvrgavaju operativnom zahvatu. Kao i prasugrel, ima mnogo brži početak delovanja, veću potentnost i superiornost u poređenju sa klopidogrelom što se tiče kliničkih ishoda (3, 4, 7).

Tikagrelor može uzrokovati tranzitornu dispneju na početku terapije, što nije udruženo sa morfološkim ili funkcionalnim abnormalnostima pluća i retko vodi trajnom isključenju terapije. Kao ni prasugrel, ni tikagrelor se ne može koristiti kod pacijenata sa prethodnim hemoragijskim CVI, kod pacijenata sa oralnom antikoagulantnom terapijom ili sa srednjim do teškim oštećenjem jetre.

Prema aktuelnim preporukama za AKS (3, 4), preporučena DATT je u formi ASA plus tikagrelor ili prasugrel (ili klopidogrel ako prasugrel ili tekagrelor nisu dostupni ili su kontraindikovani), i to do 12 meseci posle PCI, ili kod pacijenata koji nisu išli na PCI, osim ako postoje kontraindikacije kao što je ekscesivan rizik od krvarenja. Kod pacijenata koji su na visokom riziku od ozbiljnih krvarećih komplikacija trebalo bi razmotriti prekid P2Y12 posle šest meseci.

Preporučene doze P2Y12 inhibitora su: za prasugrel (60 mg „loading“ doza i 10 mg doza održavanja per os) ili tikagrelor (180 mg per os „loading“ doza i doza održavanja 2x90 mg). Ako ovi lekovi nisu dostupni ili su kontraindikovani, koristi se klopidogrel 600 mg po, a zatim 75 mg dnevno.
Danas je aktuelno pitanje dužine primene dvojne antitrombocitne terapije posle AKS. Preporuka je da se produženje DATT preko godinu dana (do tri godine) u formi kombinacije ASA i tikagrelora 2x60 mg može razmatrati kod pacijenata koji dobro tolerišu DATT bez krvarećih komplikacija i koji imaju dodatni rizik za ishemijske događaja (8).


Literatura
1. Steinhubl S, Roe MT. Optimizing platelet P2Y12 inhibition for patients undergoing PCI [erratum in Cardiovasc Drug Rev. 2007;25:299]. Cardiovasc Drug Rev. 2007;25:188-203.
2. Task Force Members. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal 2018; 39: 119–177.
3. Task Force Members. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS The Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). European Heart Journal 2018; 39: 213–254.
4. A. Brown and D. Austin. Antiplatelet therapy in acute coronary syndrome. Continuing Cardiology Education, 2017; 3, doi: 10.1002/cce2.48.
5. K. Layne and A. Ferro. Antiplatelet therapy in acute coronary syndrome. EurCardiol. 2017 Aug; 12(1): 33–37.
6. SD Wiviott, D Trenk, AL Frelinger at all. Prasugrel compared with high loading- and maintenance-dose clopidogrel in patients with planned percutaneous coronary intervention: the Prasugrel in Comparison to Clopidogrel for Inhibition of Platelet Activation and Aggregation-Thrombolysis in Myocardial Infarction 44 trial. Circulation. 2007; 116:2923-32.
7. M Verdoia, C Camaro, E Kedhi, et all.Dual Antiplatelet Therapy Duration in Acute Coronary Syndrome Patients: The State of the Art and Open Issues. Hindawi Cardiovascular erapeutics Volume 2020, Article ID 6495036, 12 pages .ges https://doi.org/10.1155/2020/6495036
8. Task Force Members .2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS The Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). European Heart Journal 2018; 39: 213–254.