Prema smernicama Evropskog udruženja kardiologa (ESC), kriterijumi za infarkt miokarda bez opstrukcije koronarnih arterija (MINOCA) obuhvataju univerzalni kriterijum za dijagnozu akutnog infarkta miokarda (AMI), odsustvo opstrukcije koronarnih arterija na angiografiji (odsustvo koronarne stenoze ≥ 50%) i odsustvo jasnog kliničkog uzroka za akutnu prezentaciju [1]. Prevalenca MINOCA kreće se do 14% kod pacijenata sa dijagnozom AMI, pri čemu je češći kod žena i pacijenata sa infarktom miokarda bez elevacije ST segmenta (NSTEMI). Prognoza MINOCA, uključujući stopu mortaliteta, funkcionalni i psihosocijalni status, ozbiljna je i zavisi od patofiziološkog mehanizma. Patofiziološki mehanizmi, odgovorni za MINOCA, mogu da se podele na koronarne, miokardne i nekardijalne, a najčešći su disrupcija plaka, spazam koronarnih arterija, spontana koronarna disekcija, koronarna tromboza ili embolija i koronarna mikrovaskularna disfunkcija.

Četvrta univerzalna definicija infarkta miokarda predlaže da termin AMI treba koristiti kada postoji akutno oštećenje miokarda sa kliničkim dokazima akutne ishemije miokarda, porastom vrednosti srčanih troponina i sa najmanje jednim od sledećih kriterijuma: simptomi miokardne ishemije, novonastale ishemijske EKG promene, razvoj patoloških Q zubaca, dokaz imidžing metodom novonastalog gubitka vijabilnosti miokarda ili novonastali poremećaj regionalne pokretljivosti zida u vezi sa ishemijskom etiologijom, identifikacija koronarnog tromba na angiografiji ili autopsiji [2]. U skladu sa angiografskim nalazom, MINOCA pacijenti se mogu podeliti na grupu sa angiografski normalnim koronarnim arterijama, koronarnim arterijama sa minimalnim promenama (<30% stenoze) i blagom do umerenom koronarnom aterosklerozom (30–50% stenoze) [3].

Brojni termini se koriste za opisivanje pacijenata sa AMI ili akutnim koronarnim sindromom (ACS) sa normalnim ili skoro normalnim koronarnim arterijama, poput MINOCA, MINCA (MI with normal coronary arteries) [4] i INOCA (ischaemia and no obstructive coronary artery disease) [5]. Pasupathy predlaže novi termin, troponinpozitivne neopstruktivne koronarne arterije (TP-NOCA), koji se odnosi na pacijente sa koronarnim oštećenjima uzrokovanim ishemijskom nekrozom, miokardnim i nekardijalnim poremećajima [6]. Termin ACSNNOCA (ACS with normal or near-normal coronary arteries) odnosi se na sve pacijente sa ACS i neopstruktivnim koronarnim arterijama (MINOCA/MINCA/INOCA). Između svih ovih entiteta postoji znatno preklapanje i značajno je, na osnovu koronarografskog nalaza, razlikovati da li pacijent sa neopstruktivnim koronarnim arterijama ima oštećenje miokarda, ishemiju ili infarkt, tako da je termin MINOCA samo dinamička radna dijagnoza.

MINOCA se kod oko trećine pacijenata prezentuje kao infarkt miokarda sa ST elevacijom (STEMI), a kod dve trećine kao NSTEMI [7]. DeWood je ukazao na to da oko 10% pacijenata sa MI ima neopstruktivnu koronarnu bolest [8], ali se smatra da je taj procenat u eri troponina i značajno veći. Veća prevalenca je prisutna kod mlađih, žena, pacijenata sa NSTEMI-jem i onih koji nisu bele rase [9]. Rezultati VIRGO (Variation in Recovery: Role of Gender on Outcomes of Young AMI Patients) studije ukazuju na to da je kod MINOCA pacijenata značajno manja učestalost tradicionalnih, a značajno veća učestalost netradicionalnih faktora rizika za koronarnu bolest (zloupotreba narkotika, stanja hiperkoagulabilnosti, venski tromboembolizam i autoimuni poremećaji) u odnosu na AMI pacijente sa opstruktivnom koronarnom bolešću (AMI-CAD), kao i da je kod MINOCA pacijenta ženskog pola manja učestalost onih u menopauzi i sa prethodno dokazanim gestacijskim dijabetesom [10].

Prognoza MINOCA zavisi od odgovornih patofizioloških mehanizama. Analiza registara koji su upoređivali pacijente sa AMI-CAD sa MINOCA pacijentima pokazala je da MINOCA pacijenti imaju povoljniju prognozu [11], dok je, prema rezultatima VIRGO studije, jednomesečni i jednogodišnji mortalitet pacijenata sa MINOCA i AMI-CAD bio sličan. Iako ishod MINOCA zavisi od uzroka, ukupna prognoza je ozbiljna, sa jednogodišnjim mortalitetom od oko 3,5% [7].

Patofiziološki mehanizmi odgovorni za MINOCA mogu se grupisati u sledeće kategorije:
1. Ruptura/erozija aterosklerotskog plaka (MI tip 1);
2. Neravnoteža između snabdevanja i potreba miokarda za kiseonikom (spazam koronarnih arterija, spontana disekcija koronarne arterije i koronarna embolija) (MI tip 2);
3. Koronarna endotelna disfunkcija (npr. mikrovaskularni spazam) (MI tip 2) i
4. Oštećenje miokarda bez zahvatanja koronarnih arterija (miokarditis ili Takocubo sindrom).

Po drugoj klasifikaciji, patofiziološki uzroci MINOCA su:
1. Koronarni: ruptura i erozija plaka, spontana koronarna disekcija, spazam koronarnih arterija, koronarna mikrovaskularna disfunkcija, koronarna tromboza ili embolija;
2. Miokardni: Takocubo kardiomiopatija, miokarditis
3. Nekardijalni: plućna embolija, terminalna bubrežna insuficijencija, sepsa, šlog, anemija, hipertireoidizam.

MINOCA je radna dijagnoza koja se postavlja po završetku koronarne angiografije kod pacijenata sa AMI [11]. U nedostatku opstruktivne CAD (<50% luminalne opstrukcije) potrebna je dodatna dijagnostika radi identifikacije osnovnog uzroka. Ako koronarna angiografija ne može da utvrdi osnovni uzrok MINOCA, od značaja su anamnestički podaci, fizikalni pregled i laboratorijska dijagnostika, u smislu isključivanja nekardijalnih uzroka, različitih tipova MI tipa 2 i neishemijskih mehanizama oštećenja miokarda, poput miokarditisa. Spontana disekcija koronarnih arterija je udružena sa mlađom životnom dobi, ženskim polom, fibromuskularnom displazijom, trudnoćom i peripartalnim periodom, ređe Marfanovim ili Elers–Danlosovim sindromom, u odsustvu tradicionalnih faktora rizika za koronarnu bolest [12]. U akutnoj fazi potrebno je uraditi ventrikulografiju ili ehokardiografiju radi procene kretanja zidova leve komore [13], otkrivanja strukturalnih oštećenja, ASD-a, intrakardijalnih trombova, tumora miokarda, a posebno miksoma, kao i Takocubo kardiomiopatije. Ehokardiografija pruža korisne informacije o funkciji miokarda, ali nije tako specifična kao magnetna rezonanca srca (CMR), koja se smatra zlatnim standardom u dijagnostici jer otkriva razliku između miokardne inflamacije, fibroze i poremećaja funkcije miokarda [3]. U toku kateterizacije srca može se uraditi intravaskularni ultrazvuk (IVUS) ili optička koherencijska tomografija (OCT) da bi se identifikovale ruptura ili erozija plaka, koronarna disekcija ili tromboza, koje možda nisu uočene tokom angiografije [13]. Coronary Vasomotion Disorders International Study Group (COVADIS) definiše dijagnostičke kriterijume za vazospastičnu anginu: angina sa odgovorom na nitrate, prolazne EKG promene i angiografski dokazan koronarni spazaam sa više od 90% konstrikcije. Provokacionim testovima, pomoću acetilholina ili ergonovina, ispituje se spazam koronarnih arterija [14]. COVADIS definiše i dijagnostičke kriterijume za koronarnu mikrovaskularnu anginu: simptomi ishemije miokarda, objektivno dokazana ishemija miokarda, odsustvo značajne stenoze koronarnih arterija (<50%) i smanjenje koronarne rezerve i/ili inducibilan mikrovaskularni spazam [15]. Koronarna mikrocirkulacija može biti sagledana različitim invazivnim i neinvazivnim metodama (pozitronska emisiona tomografija, CMR i transtorakalna dopler ehokardiografija), a smanjena koronarna rezerva, dokazani mikrovaskularni spazam, mikrovaskularna rezistencija i koronarni slow flow fenomen koronarnom angiografijom. Koronarni trombi ili embolusi mogu biti posledica urođenih (deficit Lajdenovog faktora, proteina C i S, antitrombina, hiperhromocisteinemija) ili stečenih (atrijalna fibrilacija, tromb leve komore, valvularna bolest, trombofilija udružena sa malignitetom, antifosfolipidni sindrom i sistemski lupus eritematodes) tromboembolijskih poremećaja [16], kao i paradoksalnim tromboembolizmom na terenu desno–levog šanta. Takocubo ili stres kardiomiopatija, tj. sindrom slomljenog srca, po prezentaciji je slična AMI, ali bez opstrukcije koronarnih arterija ili rupture plaka. Češća je kod postmenopauzalnih žena i najčešće je trigerovana jakim emocionalnim ili fizičkim stresom, a odlikuje je tranzitorna, regionalna disfunkcija leve komore ili akinezija gotovo celog srca, sa hiperkinezijom bazalnih segmenata [17]. Objašnjava se kombinacijom kateholaminskog stresa, koronarnog spazma i mikrovaskularne disfunkcije. Pacijenti se unutar nekoliko nedelja potpuno oporavljaju, ali su intrahospitalne i kasne komplikacije slične onima u AMI, neretko s fibrozom i metaboličkim promenama, koje se zadržavaju jako dugo i u osnovi su novonastale hronične srčane slabosti [18]. Miokarditis je inflamatorna bolest srčanog mišića infektivne ili neinfektivne etiologije sa najraznovrsnijom kliničkom prezentacijom (bolest sa deset lica), od najlakših kliničkih formi do kardiogenog šoka i naprasne srčane smrti. Od posebnog značaja je rana dijagnostika, jer može napredovati do fulminantne srčane insuficijencije i dilatativne kardiomiopatije terminalnog stadijuma. Miokarditis je često uzrok MINOCA i rutinsko određivanje CRP-a može ukazati na ovu dijagnozu i indikovati CMR. Radi potvrde dijagnoze miokarditisa potrebno je razmotriti biopsiju srca [11]. Kao mogući uzrok oštećenja miokarda potrebno je razmotriti plućnu emboliju i isključiti ovu dijagnozu kompjuterizovanom tomografijom plućnih arterija [13]. Međutim, i pored primenjenih dijagnostičkih procedura, kod 8–67% pacijenata se ne otkriva nikakav poremećaj, što je od posebnog značaja za kliničare u smislu opredeljivanja za modalitete lečenja [19].

Prema Američkom udruženju za bolesti srca (AHA), zbrinjavanje MINOCA pacijenata uključuje urgentno zbrinjavanje, otkrivanje osnovnog uzroka, kardioprotektivnu i kauzalnu terapiju. Iako je revaskularizacija kamen temeljac terapije za AMI-CAD, nije terapijska opcija kod pacijenata sa MINOCA [3]. Za primenu kardioprotektivne terapije (dvojna antiagregaciona terapija, statini, ACE inhibitori, blokatori angiotenzinskih receptora (ARB) i beta blokatori), kod MINOCA pacijenata je potreban individualni pristup. Antitrombocitni lekovi i statini se preporučuju pacijentima sa MINOCA usled disrupcije plaka (tip 1 AMI) [13], ali njihova rutinska upotreba u AMI tip 2 je nesigurna, a može da bude i kontraindikovana (npr. beta blokatori kod pacijenata sa koronarnim spazmom) [3]. Antikoagulantna terapija može biti korisna za prevenciju embolijskih događaja kod koronarne embolije [20]. Za pacijente sa koronarnim spazmom terapija izbora su nitrati i kalcijum blokatori [13]. Uprkos nedostatku dokaza, beta blokatori i antiagregaciona terapija smatraju se osnovom medicinskog tretmana kod pacijenata sa koronarnom disekcijom. Terapijska strategija Takocubo kardiomiopatije obuhvata primenu kardioselektivnih beta blokatora, ACE inhibitora i mehaničku podršku kod osoba u kardiogenom šoku. U lečenju miokarditisa koji imitira AMI i koji se karakteriše disfunkcijom leve komore primenjuju se beta blokatori i ACE inhibitori. Konvencionalno lečenje miokarditisa sa hemodinamski stabilnom srčanom insuficijencijom uključuje diuretike, ACE inhibitore ili ARB i beta blokatore [21], dok hemodinamski nestabilne forme zahtevaju upotrebu inotropnih agenasa i mehaničke kardiopulmonalne potpore, a nekad se razmatra i upotreba imunosupresivne terapije.
MINOCA je heterogeni klinički entitet koji se odnosi na pacijente sa infarktom miokarda bez značajne opstrukcije koronarnih arterija i dinamička je radna dijagnoza sa različitim mogućim patofiziološkim mehanizmima, odgovornim za akutno ispoljavanje bolesti, neretko nepoznatim, pa je utvrđivanje mogućih uzroka MINOCA imperativ u smislu opredeljivanja za optimalni način lečenja ovih pacijenata.


Literatura

1. Ibanez B, James S, Agewall S, Manuel J. Antunes, Bucciarelli-Ducci C, et al. ESC Scientific Document Group. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2018;39(2):119-177.
2. Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, Chaitman BR, Bax JJ, Morrow DA, White HD. Executive Group on behalf of the Joint European Society of Cardiology (ESC)/American College of Cardiology (ACC)/American Heart Association (AHA)/World Heart Federation (WHF) Task Force for the Universal Definition of Myocardial Infarction. Fourth Universal Definition of Myocardial Infarction (2018). Circulation 2018;138(20):e618-e651.
3. Tamis-Holland JE, Jneid H, Reynolds HR, Agewall S, Brilakis ES, Brown TM, et al. Contemporary Diagnosis and Management of Patients With Myocardial Infarction in the Absence of Obstructive Coronary Artery Disease: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation 2019;139(18):e891-e908.
4. Collste O, Sorensson P, Frick M, et al. Myocardial infarction with normal coronary arteries is common and associated with normal findings on cardiovascular magnetic resonance imaging: results from the Stockholm Myocardial Infarction with Normal Coronaries study. J Intern Med 2013;273(2):189–196.
5. Bairey Merz CN, Pepine CJ, Walsh MN, Fleg JL. Ischemia and No Obstructive Coronary Artery Disease (INOCA): developing evidence-based therapies and research agenda for the next decade. Circulation 2017;135(11):1075–1092.
6. Pasupathy S, Tavella R, Beltrame JF. Myocardial infarction with Nonobstructive coronary arteries (MINOCA): the past, present, and future management. Circulation 2017;135(16):1490–1493.
7. Pasupathy S, Air T, Dreyer RP, Tavella R, Beltrame JF. Systematic review of patients presenting with suspected myocardial infarction and nonobstructive coronary arteries. Circulation 2015;131(10):861–870.
8. DeWood MA, Spores J, Notske R, et al. Prevalence of total coronary occlusion during the early hours of transmural myocardial infarction. N Engl J Med 1980;303(16):897–902.
9. Barr PR, Harrison W, Smyth D, Flynn C, Lee M, Kerr AJ. Myocardial infarction without obstructive coronary artery disease is not a benign condition (ANZACS-QI 10). Heart Lung Circ 2018;27(2):165–174.
10. Safdar B, Spatz ES, Dreyer RP, et al. Presentation, clinical profile, and prognosis of young patients with myocardial infarction with nonobstructive coronary arteries (MINOCA): results from the VIRGO study. J Am Heart Assoc 2018 28;7(13):e009174.
11. Pasupathy S, Tavella R, Beltrame JF. The What, When, Who, Why, How and Where of Myocardial Infarction With Non-Obstructive Coronary Arteries (MINOCA). Circ J 2016;80(1):11-16.
12. Henkin S, Negrotto SM, Tweet MS, et al. Spontaneous coronary artery dissection and its association with heritable connective tissue disorders. Heart 2016;102(11):876–881.
13. Agewall S, Beltrame JF, Reynolds HR, Alexander Niessner Giuseppe Rosano Alida LP, Caforio et al, on behalf of the WG on Cardiovascular Pharmacotherapy. ESC working group position paper on myocardial infarction with non-obstructive coronary arteries. Eur Heart J 2017;38(3):143–153.
14. Niccoli G, Scalone G, Crea F. Acute myocardial infarction with no obstructive coronary athero- sclerosis: mechanisms and management. Eur Heart J 2015;36(8):475-81.
15. Ong P, Camici PG, Beltrame JF, et al. International standardization of diagnostic criteria for microvascular angina. Int J Cardiol 2018;250:16–20.
16. Da Costa A, Tardy B, Haouchette K, et al. Long term prognosis of patients with myocardial infarction and normal coronary angiography: impact of inherited coagulation disorders. Thromb Haemost 2004;91(2):388–393.
17. Templin C, Ghadri JR, Diekmann J, et al. Clinical features and outcomes of Takotsubo (stress) cardiomyopathy. N Engl J Med 2015;373(10):929–938.
18. Scally C, Rudd A, Mezincescu A, et al. Persistent long-term structural, functional, and metabolic changes after stress-induced (Takotsubo) cardiomyopathy. Circulation 2018;137(10):1039–1048.
19. Leurent G, Langella B, Fougerou C, et al. Diagnostic contributions of cardiac magnetic resonance imaging in patients presenting with elevated troponin, acute chest pain syndrome and unobstructed coronary arteries. Arch Cardiovasc Dis 2011;104(3):161–170.
20. Ezhumalai B. Myocardial Infarction with Non-Obstructive Coronary Arteries (MINOCA) – Now trending in Guidelines. J Clin Trials Cardiol 2018;5(1):1-1.
21. Caforio AL, Pankuweit S, Arbustini E, et al. Current state of knowledge on aetiology, diagnosis, management, and therapy of myocarditis: a position statement of the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J 2013;34(33):2636–2648.