Poslednjih godna smo svedoci porasta broja obolelih od kardiovaskularnih oboljenja zbog ubrzanog i stresnog načina života kome smo izloženi. Takav trend obolevanja prate i određeni faktori rizika. Pušenje, gojazost kao rezultat neredovne ishrane bogate ugljenim hidratima i zasićenim masnim kiselinama prati neminovni nastanak arterijske hipertenzije, dislipidemije uz moguću genetsku predispoziciju. Framingamska HEART studija (max folow up 12 godina, uključila pacijente starosti od 30 do 74 godine) 2018. godine je preporučila korišćenje tzv. kardiovaskularnog kalkulatora rizika sa ciljem procene 10-godišnjeg rizika za nastanak aterosklerotske kardiovaskularne bolesti (ASCVD). Faktori rizika koji su skorovani u cilju procene kardiovaskularnog rizika u ovoj studiji bili su godine, pol, rasa, uk. holesterol, HDL holesterol, vrednost sistolnog krvnog pritiska, korišćenje lekova za snižavanje krvnog pritsika, postojanje šećerne bolesti i podatak o pušenju. Studija je pokazala da su gojaznost, dislipidemija, fizička neaktivnost i visoka stopa pušenja glavni faktori rizika za kardiovaskularna oboljenja.

Pušenje je značajan nezavisni faktor rizika za kardiovaskularna oboljenja i glavni uzrok strukturnih i funkcionalnih promena na kardiovaskularnom sistemu. Oksidativni stres i endotelna disfunkcija su fundamentalni patofiziološki mehanizmi kojim pušenje negativno utiče na kardiovaskularni sistem. Endotelni azotni oksid (NO) igra najznačajniju ulogu u regulaciji vaskularnog tonusa, strukture i funkcije endotela. Neravnoteža u produkciji NO ili povećana produkcija oskidativnih reaktanata, na prvom mestu superoksida, može uticati na nastanak endotelne disfunkcije, odnosno nastanka oksidatinog stresa na nivou vaskularnog endotela.  Endotelna disfunckija uključena je u inicijaciju, progresiju i komplikacije ateroskleroze i takođe utiče na nastanak budućih kardiovaskularnih dogadjaja. S tim u vezi, prestanak pušenja dovodi do obnove endotela, ali ne treba zanemariti ni benefit upotrebe različitih antioksidanata. Endotelna disfunkcija je takođe udružena sa dijabetesom melitusom, a osobe koje boluju od dijabetesa melitusa  imaju veći rizik od nastanka kardiovaskularnih oboljenja, na prvom mestu ASCVD. Najvažniji marker za asimptomatsko oštećenje organa kod ovih pacijenata su mikroalbuminurija i hipertrofija leve komore, te iste treba pratiti. Takodje, dijabetes melitus prati aterogena displipidemija. Akcentuje se prepoznavanje aterogene dislipidemije, koja se karakteriše povišenim vrednostima triglicerida i trigliceridima bogatih lipoproteina, sniženim vrednostima HDL, uz povišene vrednosti LDL. LDL u aterogenoj dislipidemiji jeste manjeg promera i veće gustine, te shodno tome nosi sa sobom veći aterogeni potencijal. Sama po sebi, aterogena dislipidemija ne pravi smetnje, ali je dokazano da uzrokuje simptomatsku angiopatiju, na prvom mestu koronarnih i perifernih arterija, i predstavlja značajan faktor rizika za nastanak aterosklerotske kardiovaskularne bolesti.  Povišene vrednosti LDL se obično u kliničkoj praksi tretiraju inhibitorima HMG CoA reduktaze, tj.statinima. Pa ipak, iako pacijenti na  ovakvoj terapiji snižavaju nivoe LDL, kod nekih pacijenata se i pored ove terapije može verifikovati patološki lipidni profil (povišeni nivoi triglicerida sa niskim vrednostima HDL ili bez njih), te se smatra da su ovi patološki profili lipida udruženi sa rezidualnim kardiovaskularnim rizikom, odnosno preostalim rizikom makrovaskularne i mikrovaskularne komplikacije koji perzistira kod velikog broja pacijenata, uprkos primenjenim terapijskom standardima koji uključuju postizanje ciljnih vrednosti LDL, kontrolu krvnog pritiska i optimalnu glikoregulaciju. Stoga je preporučljivo da se radi procene kardiovaskularnog rizika, pored ukupnog holesterola, LDL, određuje i frakcija triglicerida, kao i HDL. HDL jeste bolja odrednica procene kardiovaskularnog rizika u odnosu na LDL. HDL ima antioksidantne, antiinflamatorne, citoprotektivne, vazodilatatorne, imunomodulatorne efekte, ima uticaj na  metabolizam glukoze, te ima značaja u nastanku dijabetesa melitusa tip 2. Nalazi dve metaanalize su dokazale da pacijenti koji su bili na terapiji statinima, a imali su niže nivoe HDL (≤ 0,9 mmol/L)  imaju veću incidencu velikih kardiovaskularnih događaja u odnosu na one pacijente sa vrednostima HDL > 1,1 mmol/L ne samo u opštoj populaciji nego i među pacijentima sa dijabetesom melitusom tip 2. HDL daje bolju procenu kardiovaskularnog rizika u odnosu na LDL kod pacijenata sa hipertrigliceridemijom, dijabetesom melitusom, metaboličkim sindromom i hroničnom bolešću bubrega. Skorašnja istraživanja ukazuju na značaj određivanja nonHDL kao odrednice kardiovaskularnog rizika. Njegova vrednost se dobija oduzimanjem vrednosti HDL od vrednosti ukupnog holesterola u krvi, tj. njegove vrednosti su za 0,8 mmol/L veće od vrednosti serumksog LDL. Prema preporukama Evropskog udruženja kardiologa iz 2019.godine, ciljne vrednosti nonHDL treba da budu < 2,2 mmol/L (kod pacijenata sa dijabetesom melitusom tip 2 koji imaju KV bolest ili hroničnu bolest bubrega i koji su stariji od 40 godina, a koji imaju makar još jedan faktor rizika za KV bolest) i < 3,4 mmol/L za sve bolesnike sa dijabetesom melitusom tip 2. Takođe, ima dokaza da kod postojanja nestabilnih aterosklerotičnih plakova, HDL jeste bolji  prediktor inflamacije plaka nego LDL. Postizanje optimalnih nivoa HDL jedan je od ciljeva terapije dislipidemije kod pacijenata sa aterogenom dislipidemijom, prema vodiču Evropskog udruženja kardiologa, prema kome je, pored modifikacije načina života, uz striktnu glikemijsku kontrolu kod dijabetičara, kod pacijenata sa povišenim vrednostima triglicerida i sniženim vrednostima HDL detektovan benefit kombinovane terapije fenofibrat–statin. U toku je studija koja treba da potvrdi benefite kombinovane terapije fenofibrat–statin: Simvastatin and Fenofibrate vs Simvastatin Alone in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome. Pretpostavlja se da rana upotreba kombinovane terapije simvastatin–fenofibrat u visokorizičnoj populaciji pacijenata sa dijabetesom melitusom tip 2 i hipertrigliceridemijom u akutnom koronarnom sindromu može da bude efikasna u smislu redukovanja ukupnog kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta sa akcentom na snižavanje vrednosti fibrinogena kao reaktanta akutne faze i striktnu glikemijsku kontrolu. Fibrinogen i njegovi metaboliti utiču na hemostazu, agregaciju trombocita i funkciju endotela i predstavljaju faktor rizika za akutne koronarne događaje kod oba pola. Sama udruženost fibrinogena sa povećanim kardiovaskularnim mortalitetom je verovatno posledica njegove sposobnosti da promoviše trombozu uzrokujući agregaciju trombocita. Činjenica da je fibrinogen prepoznat kao važan faktor rizika u promociji različitih oboljenja dovela je naučnike do potrage za specifičnim terapijskim pristupima koji za cilj imaju snižavanje vrednosti fibrinogena u plazmi. Postoje podaci da upotreba statina  smanjuje kardiovaskularne događaje i ukupan mortalitet. S jedne strane, veliki broj pacijenata koji je na terapiji statinima i dalje ima kardiovaskularne događaje. Studija je pokazala da primena simvastatina ima neutrališuće efekte na nivoe fibrinogena u plazmi, dok, s druge strane, fibrati snižavaju serumske vrednosti fibrinogena. Na osnovu toga, dodavanje fenofibrata statinima jeste korisna terapijska strategija kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom. U kombinaciji sa fenofibratom, pojačan je efekat statina na snižavanje vrednosti fibriogena.

Dijetetske navike i način života su se menjali tokom razvtka civilizacije. U isto vreme, broj ljudi koji boluje od metaboličnih oboljenja kao što su tip 2 dijabetesa melitusa, gojaznosti i dislipidemije takođe raste rapidno. Uprkos adekvatnoj adherenci za preporučenu terapiju, pogotovo kod kombinacije lekova za pacijente sa multiplim metaboličkim oboljenjima, odgovor na terapiju je individualan i varirajući, te kod mnogih pacijenata i dalje preostaje visok rizik od nastavka kardiovaskularnih bolesti. Iako genetski faktor igra značajnu ulogu u patogenezi kardiovaskularnih oboljenja, dokazano je da crevna mikrobiota predstavlja značajan faktor rizika i postoje značajni dokazi da su aktivnost i kompozicija crevne mikrobiote blisko povezana sa nastankom kardiovaskularnih bolesti. Veruje se da crevna mikrobota ima ulogu u apsorpciji nutrijenata, aktivirajući imunosistem i produkujući širok dijapazon metabolita koji regulišu metabolizam i inflamatorni put koji je udružen sa kardiovaskularnim oboljenjima. Paralelno, dokazano je da mnoga metabolička oboljenja deluju preko crevne mikrobiote. Dokazano je da na nivou  ljudskog gastrointestinalnom traktu postoji preko 1.000 mirkobnih vrsta, a većinom su ti mikrobi članovi pet vrsta (Bacteroidetes, Firmicutes, Actinobacteria, Proteobacteria i Verrucomicrobia). Anaerobne Bacteroides i Firmicutes predstavljaju preko 90% svih bakterioloških vrsta.  Loše alteracije u crevnoj mikrobioti u vidu  disbioze udružene su s nastankom metaboličkih oboljenja. Na primer, generalno se veruje da je porast Firmicutesa naspram Bacteroidetesa udružen sa nastankom blagog inflamatornog odgovora i porastom kapaciteta koji je potreban za dobijanje energije iz hrane. Promena crevne mikrobiote kod gojaznih pacijenata je vidljiva manje nego kod normalno uhranjenih osoba i ovaj pad u promeni crevne mikrobiote može voditi nastanku insulinske rezistencije.  Dokazano je da korišćenjem antibiotika širokog spektra utiče na nastanak produkata katabolizma aromatičnih amino-kiselina koji smanjuju veličinu infarktne zone. Takođe, promena u crevnoj mikrobioti je viđena kod pacijenata sa koronarnom bolešću kod kojih Lactobacillales dominiraju na račun snižene koncentracije Bacteroidetes, dok slična zapažanja nisu viđena kod pacijenata s dijabetesom. S obzirom na to da je dijabetes melitus nezavisni faktor rizika za ASCVD, striktna kontrola glikemije upotrebom metformina kao prvog leka u terapiji redukuje kardiovaskularni rizik, kao i kardiovaskularne događaje. Godine 1998. UK Protective Diabetes Study (UKPDS) pokazala je da kada se poredi konvencionalna terapija dijabetesa melitusa sa dijetom, postoji značajnije sniženje velikih kardiovaskularnih događaja kao što je infarkt miokarda u srednjem periodu praćenja od 10,7 godina kod pacijenata koji su bili na medikamentoznoj terapiji. Objašnjenje za ovaj fenomen je striktna kontrola glikemije kod pacijenata koji su bili na terapiji metforminom, a koja je prevenirala dalje kardiovaskularne događaje, što takođe može da sugeriše da metformin ima i plejotropne efekte na srce i krvne sudove, nezavisne od snižavanja glukoze u krvi. Takođe, bazirano na dosadašnjim saznanjima, kardiovaskularna protekcija korišćenjem SGLT2 inhibitira leži u njihovoj sposobnosti da redukuju kardijalnu inflamaciju, oksidativni stres, ćelijsku apoptozu, mitohondrijalnu disfunkciju i jonske abnormalnosti, čime se prevenira remodelovanje miokarda. 

UMESTO ZAKLJUČKA: „Čovek ne može učiniti ništa protiv toga što stari, ali se mora svim silama boriti da ne zastari.“ Somerset Mom

 

 

Reference:

  1. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk,
  2. Carlos Aguiara, Eduardo Alegriab, Riccardo C. Bonadonnac, Alberico L., Catapano, et al., A review o f the evidence on reducing macrovascular risk in patients with atherogenic dyslipidaemia: A report from an expert consensus meeting on the role of fenofi brate–statin combination therapy, Atherosclerosis Supplements 19 (2015) 1–12.
  3. Roberto Ferrari1 and Alberico L. Catapano, Residual cardiovascular risk, European Heart Journal Supplements (2016) 18 (Supplement C), C1.
  4. Rishi Puri, Steven E. Nissen, Mingyuan Shao, Mohamed B. Elshazly et al., Non-HDL Cholesterol and Triglycerides, Implications for Coronary Atheroma Progression and Clinical Events, Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2016;36:2220-2228.
  5. Cathy J. Sun, Christopher McCudden, Diane Brisson, Julie Shaw, Daniel Gaudet and Teik C. Ooi, Calculated Non-HDL Cholesterol Includes Cholesterol in Larger Triglyceride-Rich Lipoproteins in Hypertriglyceridemia, Journal of the Endocrine Society, 2019, 2019 | Vol. XX, 1-11.
  6. Marshall B. Elam, Henry N. Ginsberg, Laura C. Lovato, Marshall Corson, Joseph Largay, Lawrence A. Leiter, et al, Association of Fenofibrate Therapy With Long-term Cardiovascular Risk in Statin-Treated Patients With Type 2 Diabetes, JAMA Cardiology, 2016, E1-E11.
  7. Gregory G. Schwartz, Markus Abt, Weihang Bao, David DeMicco, David Kallend, Michael Miller, Hardi Mundl et al,  Fasting Triglycerides Predict Recurrent Ischemic Events in Patients With Acute Coronary Syndrome Treated With Statins, JOURNAL OF THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY, VOL. 65, NO. 21, 2267 – 75.
  8. Peter P. Toth, MD, Craig Granowitz, Michael Hull, Djibril Liassou, Amy Anderson, Sephy Philip, High Triglycerides Are Associated With Increased Cardiovascular Events, Medical Costs, and Resource Use: A Real-World Administrative Claims Analysis of Statin-Treated Patients With High Residual Cardiovascular Risk, J Am Heart Assoc. 2018;7:e008740.
  9. Michel P Hermans, Jean-Charles Fruchart, Jean Davignon, Khalid Al-Rubeaan, Pierre Amarenco, Gerd Assmann et al.,, Residual Microvascular Risk in Type 2 Diabetes in 2014: Is it Time for a Re-Think? A Perspective from the Residual Risk Reduction Initiative, Hermans et al., J Diabetes Metab 2014, 5:8.
  10. Jose G Jimenez-Montero et Gregory Haft, Simvastatin/fenofibrate combination in the treatment of dyslipidemia: current evidence, Research and Reports in Endocrine Disorders 2015:5 1–13.
  11. Michael Miller, MD, FAHA, Chair; Neil J. Stone, MD, FAHA, Vice Chair;
  12. Christie Ballantyne, Vera Bittner, Michael H. Criqui, Henry N. Ginsberg, MD, Anne Carol Goldberg et al., Triglycerides and Cardiovascular Disease A Scientific Statement From the American Heart Association, Circulation. 2011;123:2292-2333.
  13. Nicola Tarantin, Francesco Santoro, Luisa De Gennaro, Michele Correale, Francesca Guastafierro, Antonio Gaglione et al., Fenofibrate/simvastatin fixed-dose combination in the treatment of mixed dyslipidemia: safety, efficacy, and place in therapy, Vascular Health and Risk Management 2017:13 29–41.
  14. Davide GrassiGiovambattista DesideriLivia FerriAnnalisa AggioSergio TibertiClaudio Ferri, Oxidative stress and endothelial dysfunction: say NO to cigarette smoking!, Curr Pharm Des, 2010;16(23):2539-50.
  15. Yukihito HigashiKensuke NomaMasao YoshizumiYasuki Kihara, Endothelial function and oxidative stress in cardiovascular diseases, Circulation Journal, 2009 Mar;73(3):411-8.
  16. Anja HandschinKatja Henny-FullinDaniel BuessThomas Dieterle, Cardiovascular risk stratification and therapeutic implications in arterial hypertension, Ther Umsch, 2015 Jun;72(6):361-8.