Arterijska hipertenzija je iza šećerne bolesti druga najčešća hronična bolest koja izaziva hroničnu bubrežnu slabost. Takođe, arterijska hipertenzija je nezavisni faktor rizika za progresiju hronične bubrežne slabosti i nastanak kardiovaskularnih događaja kao što su infarkt miokarda i cerebrovaskularni insult1.

Iako je arterijska hipertenzija kod 95% bolesnika primarna ili „esencijalna“, tj. nepoznatog uzroka, među sekundarnim hipertenzijama izdvajaju se renoparenhimska i renovaskularna, koje su uzrokovane bolešću bubrežnog funkcionalnog tkiva (glomerulske bolesti, policistična bolest bubrega) ili bolešću krvnih sudova bubrega. Tada bubrežna slabost, koja je osnovni ili dominantni uzrok nastanka arterijske hipertenzije, biva pogoršana ovim kliničkim stanjem do svoje terminalne faze.   

Klinički su važna pitanja koja se tiču patogenetskog mehanizma nefropatije kod nedijabetičara koji boluju od arterijske hipertenzije, kao i optimalnih ciljnih vrednosti sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska kod bolesnika s nefropatijom2.

Dobra kontrola krvnog pritiska često usporava ili zaustavlja progresiju nefropatije kod nedijabetičara evropskog porekla sa arterijskom hipertenzijom kod kojih se već razvila redukcija stope glomerularne filtracije i subnefrotska proteinurija. Ista stvar nije dokazana kod bolesnika afričkog porekla.1 Kod Afroamerikanaca nefropatija tipično progredira uprkos uobičajenoj ili agresivnoj kontroli povišenog krvnog pritiska, uključujući i upotrebu ACE inhibitora3.

Dokazane su i histološke razlike u bioptatima bubrega sa hipertenzivnom nefropatijom, zavisno od etničke pripadnosti: Afroamerikanci su imali solidnu glomerulosklerozu u odnosu na Amerikance evropskog porekla koji su imali više prevremeno „ostarelih“ glomerula sa ishemijski uzrokovanim kolapsom4

Osnova uočenih razlika mora biti u razlikama samih genoma. Genetska ispitivanja su detektovala snažnu povezanost između markera za gen za nemišićni miozinski teški lanac 9 (MYH9) na 22. hromozomu i hipertenzijom uzrokovane terminalne bubrežne slabosti5. Čini se da su dve kodirajuće varijante apolipoprotein L1 gena snažnije asocirane sa nedijabetičnom nefropatijom uključujući i hipertenzijom asociranu nefropatiju kod osoba afričkog porekla6, a MYH9 gen ostaje povezan sa nefropatijom kod Evropljana i Amerikanaca evropskog porekla7.

Neki istraživači sugerišu da hiperurikemija može moderirati patogenezu i međuzavisnost i arterijske hipertenzije i hronične bubrežne slabosti uzrokujući patološke promene na renalnoj vaskulaturi. Ostaje kontroverza da li je urična kiselina uzgredni metabolički međuprodukt ili uzročnik pomenutih poremećaja.

Animalni model sa hiperurikemičnim eksperimentalnim životinjama pokazao je snažnu vezu između povišenog serumskog nivoa mokraćne kiseline i arterijske hipertenzije, što je posredovano RAAS sistemom (renin-angiotensin-aldosteron sistem), jer je primena ACE inhibitora i sartana prevenirala kako hipertenziju tako i arteriolopatiju.

Hiperurikemijski pacovi su razvijali patološke promene u bubregu sa aferentnom arteriolopatijom i blagim intersticijalnim lezijama bez depozicije kristala urične kiseline. Primena alopurinola kod navedenih životinja je prevenirala hiperurikemiju, hipertenziju i vaskulopatiju, dok terapija hidrohlortiazidima nije prevenirala arteriolopatiju uprkos snižavanju krvnog pritiska na normalne vrednosti8.

Čak i prolazna netretirana hiperurikemija je u eksperimentu indukovala hronične vaskularne promene koje su izazvale senzitivnost životinja na unos soli u smislu razvoja arterijske hipertenzije pri većem unosu soli9.

Iako ACE inhibitori pokazuju odličan terapijski efekat na proteinuriju i pojedine tradicionalne faktore rizika za kardiovaskularne bolesti u hroničnoj bubrežnoj slabosti (kontrola krvnog pritiska, hipertrofija leve komore i vaskularni efekti šećerne bolesti), ostaje otvoreno polje istraživanja njihovog uticaja na nove faktore rizika za bolesti srca i krvnih sudova kod bolesnika sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom kao što su oksidativni stres, endotelna disfunkcija, inflamacija, aterosklerotski plakovi...

Pokazano je da kombinacija telmisartana i ramiprila smanjuje debljinu intimomedijalnog kompleksa kod hipertoničara s bubrežnom slabošću (ključni pokazatelj vaskularnog remodelovanja i nezavisni prediktor neželjenih događaja u hipertoničara sa hroničnom slabošću bubrega), i to preko smanjenja oksidativnog stresa, merenog nivoom niskomolekularnih plazma tiola-homocisteina i cisteina.1

Ranije sprovedena studija ONTARGET pokazala je da je telmisartan podjednako efikasan kao ramipril u redukciji mortaliteta i morbiditeta od kardiovaskularnih bolesti kod bolesnika s vaskularnim bolestima, kod visokorizičnih dijabetičara i bolesnika sa oštećenjem ciljnih organa, s tim da telmisartan nosi manji rizik od angioedema. Pokazano je i da dualna blokada često dovodi do neželjenih kardiovaskularnih i renalnih događaja, čak i u slučaju postizanja veće redukcije albuminurije. Iako dualna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron nije trenutno preporučena za bolesnike sa dijabetičnom nefropatijom, moguće je da će u budućnosti ovaj vid terapije u precizno izabranom profilu bolesnika biti sa povoljnim risk-benefit odnosom, naročito u svetlu pomenutih rezultata ove kombinacije na nove faktore KV rizika10.

Jedna od strategija za redukciju proteinurije/albuminurije čak do normalnih vrednosti kod bolesnika sa hipertenzivnom nefropatijom mogla bi biti i primena kombinacije blokera angiotenzinskih receptora – ARB i statina, jer je dokazano da kombinacija telmisartana i statina može kod eksperimentalnih životinja redukovati proteinuriju čak i do normalnih vrednosti. Smatra se da je u osnovi ovog povoljnog terapijskog efekta redukcija ekspresije intrarenalnog angiotenzina 2 i AT 1 receptora i posledične inhibicije inflamacije i fibroze bubrega, nezavisno od efekta statina na sniženje nivoa holesterola11. 

Aktuelno važeće preporuke za granične, ciljne vrednosti arterijske tenzije i inicijalnu terapiju antihipertenzivima:

   Vodič

Prag hipertenzije (mmHg)

Ciljni TA (mmHg)

Inicijalna terapija

ESC/ESH 2013

< 80 god - 140/90

≥ 80 god - 150/90

<140/90

<150/90

ACE, ARB, tiazid like diuretici, beta’blokeri, Ca-ant

 

 

NICE U.K. 2013

 

 

< 80 god - 140/90

≥ 80 god - 150/90

 

 

<140/90

<150/90

Crnci: Ca-ant

 

Ostali<55 god:ACE-i/ARB

 

Ostali ≥ 55 god: Ca-ant

 

U.S. JNC VIII Komitet 2014

 

< 60 god - 140/90

≥ 60 god - 150/90

 

<140/90

<150/90

Crnci: Tiazid like diuretici, Ca-ant

 

Ostali: ACE-i, ARB, Ca-ant, tiazid like diuretici,

 

Kod bolesnika s hroničnom bubrežnom slabošću i/ili šećernom bolešću i/ili već dijagnostikovanom kardiovaskularnom /cerebrobavaskularnom bolešću, ciljne granične vrednosti krvnog pritiska su još strože i iznose 130/80 mmHg.

U ranijem periodu više pažnje se obraćalo na kontrolu dijastolnog krvnog pritiska, ali je vremenom pokazano da je sistolni krvni pritisak teže kontrolisati i da je on više povezan sa kardiovaskularnim ishodima, te ga je zato potrebno shvatiti i tretirati ne kao primarni, već kao jedini prioritet u kontroli krvnog pritiska.

Monoterapija je retko dovoljna za kontrolu krvnog pritiska i većina bolesnika će zahtevati kombinaciju antihipertenziva.

Neke studije su pokazale da su određeni komorbiditeti (šećerna bolest) i oštećenje ciljnih organa (hipertrofija leve komore, hronična slabost bubrega) putokaz ka određenim klasama antihipertenziva, ali bi i dalje klinički primarno trebalo težiti dobroj kontroli krvnog pritiska.

U kontekstu hronične bubrežne slabosti ACE inhibitori i blokatori angiotenzinskih receptora su antihipertenzivi prvog izbora u dijabetičnoj i nedijabetičnoj nefropatiji, mikroalbuminuriji i manifestnoj proteinuriji. Svi ostali antihipertenzivi se uključuju dodatno kada sa navedenim lekovima u punoj dozi nije moguće kontrolisati krvni pritisak.

Apsolutne kontraindikacije za ACE-i i ARB su trudnoća, angioneurotski edem, hiperkaliemija i bilateralna renalna arterijska stenoza. 

Takođe, pri lečenju hipertoničara potrebno je voditi računa o otkriću da je porast serumskog kreatinina posle starta ACE inhibitora ili ARB povezan sa neželjenim kardiorenalnim ishodima i taj rizik gradacijski raste, čak i pre dostizanja praga od 30% porasta kreatinina kada bi ovu klasu lekova trebalo isključiti12.

Pri uključivanju ACE ili ARB potrebno je ograničiti njihovu potencijalnu nefrotoksičnost:

  1. Pratiti efekte inicijacije RAAS blokade: meriti serumski kreatinin i kalijum u prvim danima po inicijaciji leka, kao i u srugoj i četvrtoj nedelji, posebno kod rizičnih bolesnika. Prema nađenoj kaliemiji, pažljivo podesiti eventualno uključene kalijum štedeće diuretike.

  2. Kontrola volumena: ukoliko kliničko stanje to dozvoljava, privremeno isključiti diuretike, potom titrirati dozu ACE inhibitora i diuretika, smanjiti restrikciju unosa tečnosti do replecije volumena.

  3. Prepoznati i misliti o stanjima koja predisponiraju nefrotoksičnost RAAS blokade: stenoza renalne arterije, jedan funkcionišući bubreg, prisutna bubrežna slabost, nizak unos soli, diuretska terapija, gubici bolumena (povraćanje, dijareja), vazodilatatori u terapiji, snižena srčana funkcija (hipotenzija, hiponatriemija), NSAIL u terapiji.

Dr Ivan Stevanović, nefrolog

Opšta bolnica „Sveti Luka“ Smederevo


__________________________________________________________________________________________
Literatura:

[1] Effects of Ramipril and Telmisartan on Plasma Concentrations of Low Molecular Weight and Protein Thiols and Carotid Intima Media Thickness in Patients with Chronic Kidney Disease. Angelo Zinellu,Salvatore Sotgia, Arduino A. Mangoniet al. Dis Markers. 2016; 2016: 1821596. Published online 2016 Nov 2. doi: 10.1155/2016/1821596

[2] Hypertension and chronic kidney disease: controversies in pathogenesis and treatment.Pirkle JL1, Freedman BI. Minerva Urol Nefrol. 2013 Mar;65(1):37-50.

[3] Intensive blood-pressure control in hypertensive chronic kidney disease. Appel LJ, Wright JT, Jr, Greene T, Agodoa LY, Astor BC, Bakris GL, et al. N Engl J Med. 2010;363(10):918–929.

[4] Hypertensive nephrosclerosis in African Americans versus Caucasians. Marcantoni C, Ma LJ, Federspiel C, Fogo AB. Kidney Int. 2002 Jul; 62(1):172-80.

[5] Polymorphisms in the non-muscle myosin heavy chain 9 gene (MYH9) are strongly associated with end-stage renal disease historically attributed to hypertension in African Americans.Freedman BI et al. Kidney Int. 2009 Apr; 75(7):736-4

[6] Missense mutations in the APOL1 gene are highly associated with end stage kidney disease risk previously attributed to the MYH9 gene. Tzur S, Rosset S, Shemer R, Yudkovsky G, Selig S, Tarekegn A, Bekele E, Bradman N, Wasser WG, Behar DM, Skorecki K. Hum Genet. 2010 Sep; 128(3):345-50.

[7] Genome-wide linkage analysis of serum creatinine in three isolated European populations. Pattaro C et al. EUROSPAN Consortium.Kidney Int. 2009 Aug; 76(3):297-306.

[8] Elevated uric acid increases blood pressure in the rat by a novel crystal-independent mechanism. Mazzali M, Hughes J, Kim YG, Jefferson JA, Kang DH, Gordon KL, Lan HY, Kivlighn S, Johnson RJ. Hypertension. 2001 Nov; 38(5):1101-6.

[9] Uric acid, hominoid evolution, and the pathogenesis of salt-sensitivity. Watanabe S, Kang DH, Feng L, Nakagawa T, Kanellis J, Lan H, Mazzali M, Johnson RJ.Hypertension. 2002 Sep; 40(3):355-60.

[10] Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. ONTARGET Investigators, Yusuf S, Teo KK, Pogue J, Dyal L, Copland I, Schumacher H, Dagenais G, Sleight P, Anderson C. N Engl J Med. 2008 Apr 10;358(15):1547-59. doi: 10.1056/NEJMoa0801317. Epub 2008 Mar 31.

[11] Adjunctive therapy with statins reduces residual albuminuria/proteinuria and provides further renoprotection by downregulating the angiotensin II-AT1 pathway in hypertensive nephropath. Zhang Z1, Li Z, Cao K, Fang D, Wang F, Bi G, Yang J, He Y, Wu J, Wei Y, Song X. J Hypertens. 2017 Jul;35(7):1442-1456. doi: 10.1097/HJH.0000000000001325

[12] Serum creatinine elevation after renin-angiotensin system blockade and long term cardiorenal risks: cohort study. Schmidt M, Mansfield KE, Bhaskaran K, Nitsch D, Sørensen HT, Smeeth L, Tomlinson LA. BMJ. 2017 Mar 9;356:j791. doi: 10.1136/bmj.j791