Takocubo sindrom (TTS), takođe poznat kao Takocubo kardiomiopatija ili sindrom apikalnog baloniranja, karakteriše se prolaznom disfunkcijom leve komore (LK), a kao etiološki faktori su prepoznati izraženi fizički ili emotivni stres (operativni zahvat, akutna respiratorna insuficijencija, tuga, strah, izražena anksioznost, ljutnja itd.). Dijagnoza TTS se postavlja ukoliko su zadovoljena sva četiri kriterijuma klinike Mejo: 1. tranzitorna regionalna disfunkcija LK (diskinezija, hipokinezija i akinezija) sa poremećajima izvan irigacije samo jedne koronarne arterije sa retkim izuzecima fokalnog i globalnog tipa; 2. nova ST segment elevacija ili T talas inverzija na EKG-u ili porast troponina; 3. odsustvo angiografskog dokaza opstrukcije koronarnog krvnog suda plakom; 4. isključeno prisustvo miokarditisa i feohromocitoma.
Takocubo kardiomiopatija se klinički prezentuje kao akutni koronarni sindrom. ST segment elevacija je česta (44%), ali ST elevacija se obično vidi u lateralnim prekordijalnim odvodima sa distribucijom koja ne odgovara polju irigacije jedne koronarne arerije. ST segment depresija se javlja kod manje od 10% bolesnika i nakon 12–24 sata se uočavaju tipično duboki, simetrični T talasi i produženje QTc intervala. Prevalencija TTS-a u opštoj populaciji sa prezentacijom u vidu infarkta miokarda sa ST segment elevacijom (STEMI) procenjuje se na 0,5% do 0,9%, s većom prevalencom kod žena u šestoj deceniji života. Zapravo, 2% do 3% STEMI prezentacija kod žena je TTS, posmatrano na godišnjem nivou.

Iako je precizna patofiziologija TTS nepoznata, nekoliko mehanizama se izdvaja. Pretpostavlja se da adrenergički sistem igra ključnu ulogu u njegovoj patofiziologiji. Kateholamini kao što su epinefrin i norepinefrin, koji se oslobađaju za vreme stresa, imaju direktne toksične efekte na miokard i srčanu mikrocirkulaciju. Povišene vrednosti kateholamina lokalno (u srčanim nervnim završecima) i sistemski, dovode do vazospazma epikardnih krvnih sudova i mikrocirkulacije. Kako je TTS češći u postmenopauzi kod žena, estrogen, pretpostavlja se, može igrati ulogu u patofiziologiji. Međutim, postoji nedostatak dokaza za ovu teoriju u literaturi. Na životinjskom modelu dokazana je protektivna uloga estrogena na razvoj TTS. U jednoj singl-center studiji iz 2010. nijedna od žena (n=16) kojoj je dijagnostikovan TTS nije koristila hormonsku terapiju. Savremeni je stav da nedostatak estrogena nije jedini pokretački mehanizam u razvoju Takocubo kardiomiopatije. Uprkos nejasnoj ulozi estrogena u patofiziologiji Takocubo kardiomiopatije, visoka prevalenca sindroma u postmenopauzi zahteva dalja ispitivanja uloge hormona i hormonske supstitucione terapije u ovom sindromu. Iako se TTS ne smatra primarnom genetskom kardiomiopatijom, u većem broju studija istraživano je postojanje genetskih faktora rizika. Genetska predispozicija je uzeta u obzir na osnovu nekolicine objavljenih porodičnih TTS. Rezultati su kontradiktorni vezano za prisustvo ili odsustvo funkcionalnih polimorfizama na relevantnim ispitivanim genima, kao što su 𝛼1-, 𝛽1- i -2-adrenergički receptori, GRK5 i estrogenski receptori. Doduše, ove studije su imale relativno mali broj ispitanika.

Kardiovaskularne komplikacije se javljaju kod 50% pacijenata sa TTS i mortalitet je sličan onome kod STEMI (4–5%), a nastaje usled kardiogenog šoka, rupture leve komore ili malignih aritmija. Postoji često prolazno povećanje nivoa cTn (>95% slučajeva), ali je pik cTn mali u poređenju sa izraženim promenama na EKG-u ili sa disfunkcijom LK. Promene u nivou cTn ukazuju na postojanje lezije miokarda usled visokih vrednosti kateholamina, za koje je poznato da dovode do oslobađanja cTn iz kardiomiocita. Koronarni vazospazam, snažno naprezanje miokarda i hiperkontraktilnost ili visoko „naknadno opterećenje“ LK (afterload) takođe mogu doprineti miokardnoj ishemiji. Na dijagnozu TTS bi trebalo posumnjati kada se kliničke manifestacije i promene na EKG-u ne poklapaju sa stepenom porasta troponina i onda kada distribucija poremećaja miokardne kontraktilnosti ne odgovara području irigacije jedne koronarne arterije. Međutim, koronarna angiografija i ventrikulografija su često potrebne kako bi se potvrdila dijagnoza. U većini slučajeva koronarografski nalaz je normalan, a tamo gde postoji koronarna arterijska bolest (oko 15% slučajeva) nije dovoljno izražena da objasni promene u regionalnoj kontraktilnosti.

Ventrikulografija LK tokom kateterizacije i/ili ehokardiografija mogu pokazati različite poremećaje u regionalnoj kontraktilnosti miokarda, uključujući apikalnu (82% bolesnika), u srednjem delu komore (14,6%), bazalnu (2,2%) ili fokalnu (1,5%) akinezu ili hipokinezu u cirkumferentnom obliku koja uključuje teritoriju irigacije više koronarnih arterija. Vreme za koje se oporavlja funkcija LK varira od nekoliko sati do nekoliko nedelja. Srčana funkcija se nekada ne vraća na normalnu (10–15% pacijenata) sa perzistiranjem abnormalnosti dijastolne funkcije, poremećajem miokardne rezerve tokom napora, poremećajima ritma.

Razlika između infarkta miokarda (IM) i TTS može biti izazov kada postoji i koronarna arterijska bolest. Dve dodatne karakteristike su od pomoći u razlikovanju TTS od akutnog IM, a to su produženje QTc preko 500 ms tokom akutne faze i oporavak funkcije LK tokom dve do četiri nedelje. Postoje retki slučajevi gde koegzistiraju IM i TTS.

Lečenje TTS je uglavnom konzervativno i fokusirano na olakšanje emocionalnog ili fizičkog stresa. Razvoj komplikacija, poput srčane slabosti i kardiogenog šoka, zahteva tretman u jedinicama intenzivne nege. Nakon sveobuhvatne procene, ako su pacijenti hemodinamski stabilni, lečenje uključuje dvojnu antitrombocitnu terapiju (DAPT), antikoagulantnu terapiju, beta blokator, statin, ACE inhibitor/angiotenzinski receptor blokator (ARB) i psihološko savetovanje u cilju redukcije stresa, čime se smanjuje mortalitet i ponovna pojava TTS. Postoje oprečna mišljenja o trajanju DAPT ili terapije jednim antitrombocitnim lekom koja variraju od toga da ih treba isključiti nakon otpusta iz bolnice do toga da ih svakako treba nastaviti davati i u ambulantnim uslovima jer smanjuju incidencu major neželjenih kardiovaskularnih događaja i komplikacija. U jednoj studiji pokazano je da su ACE/ARB bili povezani s boljim preživljavanjem tokom jednogodišnjeg praćenja kod pacijenata sa srčanom slabošći i bez nje. Postoje saopštenja da je upotreba ACE inhibitora pre pojave TTS delovala protektivno na razvoj kardiogenog šoka, aritmija i mortaliteta. Međutim, jedna od značajnijih metaanaliza sa trogodišnjim praćenjem bolesnika pokazala je da aspirin, statin, beta blokator i ACE/ARB ne smanjuju incidencu recidiva TTS.
Prognoza TTS je opšte uzev dobra. Oko 95% pacijenata oporavlja potpuno srčanu funkciju u roku od nekoliko nedelja. Recidiv se na godišnjem nivou javlja u oko 1,5% slučajeva, a tokom šest godina se javlja kod 5% bolesnika. Iako muškarci ređe obolevaju od TTS, kod njih je mortalitet veći, kao i kod onih kod kojih je stresor fizički, a ne emocionalni faktor. Atrijalna fibrilacija se izdvaja kao nezavistan prognostički faktor kako u toku hospitalizacije tako i dugoročno. Tromb u apeksu akinetične komore se viđa kod 2–8% bolesnika sa TTS, što može dovesti do moždanog udara ili arterijske embolije. U većini slučajeva tromb se formira od dva do pet dana od pojave simptoma, kada je disfunkcija leve komore i dalje prisutna. Međutim, neretko ova se komplikacija sreće i 14 dana od pojave simptoma kada se sistolna funkcija LK vratila u normalu. Stoga se preporučuje da antikoagulantna terapija traje najmanje 14 dana, a nakon procene rizika i funkcije apeksa LK može se produžiti i na tri meseca.

S obzirom na to da se kod oko 2% pacijenata sa sumnjom na AKS postavi dijagnoza TTS gde je bolnički mortalitet 5%, kliničari treba da imaju na umu TTS kao diferencijalno dijagnostičku mogućnost kada im se jave bolesnici s bolom u grudima ili dispnejom nakon fizičkog ili emocionalnog sresnog događaja, posebno ako se radi o ženama u menopauzi.
Izgleda da emocije ipak stanuju u srcu, jer ono od njih najviše pati. TTS ostaje enigma kardiocerebralne osovine, magični sindrom „vudu smrti“, koga su prvi put opisali 90-ih godina prošlog veka, ali i dalje ne prestaje da intrigira istraživače.

LITERATURA
1. Lüscher TF, Templin C: Is Takotsubo syndrome a microvascular acute coronary syndrome?
Towards of a new definition. Eur Heart J. 2016, 37:2816-20.
2. Deshmukh A, Kumar G, Pant S, Rihal C, Murugiah K, Mehta JL: Prevalence of Takotsubo
cardiomyopathy in the United States. Am Heart J. 2012, 164:66-71.
3. Showkathali R, Patel H, Ramoutar A, et al.: Typical Takotsubo cardiomyopathy in suspected
ST elevation myocardial infarction patients admitted for primary percutaneous coronary
intervention. Eur J Intern Med. 2014, 25:132-6.
4. Prasad A, Dangas G, Srinivasan M, Yu J, Gersh BJ, Mehran R, Stone GW: Incidence and
angiographic characteristics of patients with apical ballooning syndrome (Takotsubo/stress
cardiomyopathy) in the HORIZONS-AMI trial. Catheter Cardiovasc Interv. 2014, 83:343-8.
5. Templin C, Ghadri JR, Diekmann J, et al.: Clinical features and outcomes of Takotsubo (stress) cardiomyopathy. N Engl J Med. 2015, 373:929-38.
6. Santoro F, Stiermaier T, Tarantino N, et al.: Left ventricular thrombi in Takotsubo syndrome:
incidence, predictors, and management: results from the GEIST (German Italian Stress
Cardiomyopathy) registry. J Am Heart Assoc. 2017, 6:006990.
7. Yayehd K, N’da NW, Belle L, et al.: Management of Takotsubo cardiomyopathy in nonacademic hospitals in France: the observational French syndromes of Takotsubo (OFSETT)
study. Arch Cardiovasc Dis. 2016, 109:4-12.
8. Abanador-Kamper N, Kamper L, Wolfertz J, Pomjanski W, Wolf-Pütz A, Seyfarth M:
Evaluation of therapy management and outcome in Takotsubo syndrome . BMC Cardiovasc
Disord. 2017, 17:225.
0. Isogai T, Matsui H, Tanaka H, Fushimi K, Yasunaga H: Early β-blocker use and in-hospital
mortality in patients with Takotsubo cardiomyopathy. Heart. 2016, 102:1029-35.
10. Santoro F, Ieva R, Musaico F, et al.: Lack of efficacy of drug therapy in preventing Takotsubo cardiomyopathy recurrence: a meta-analysis. Clin Cardiol. 2014, 37:434-9.
11. Fazio G, Pizzuto C, Barbaro G, et al.: Chronic pharmacological treatment in Takotsubo
cardiomyopathy. Int J Cardiol. 2008, 127:121-3.