Lečenje srčane insuficijencije i dijabetesa melitusa tipa 2

Dr sc. med. Valentina Mitić, specijalista interne medicine, Institut za lečenje i rehabilitaciju „Niška Banja“

Srčana insuficijencija (SI) najčešće se definiše kao klinički sindrom koji nastaje zbog poremećaja strukture ili funkcije srca koji ga onemogućavaju da zadovolji potrebe organizma za kiseonikom, neophodne za izbalansirani metabolizam perifernih tkiva. Smanjenje kontraktilne funkcije srca dovodi do aktivacije kompenzatornih kardijalnih i ekstrakardijalnih mehanizama i niza hemodinamskih, bubrežnih, neurogenih i hormonskih poremećaja (1, 6, 7).

Na svetskom nivou, smatra se da oko 2% opšte populacije boluje od srčane insuficijencije, da se 0,1% populacije nalazi u uznapredovaloj fazi bolesti, a da transplantaciju srca čeka 0,001% stanovništva. Epidemiološka istraživanja ukazuju na to da 30-40% bolesnika umire u prvoj godini od postavljanja dijagnoze, dok 60-70% doživi smrtni ishod unutar echolike godina, najčešće zbog progresije bolesti ili iznenadne smrti. Mortalitet je veći kod bolesnika koji su bili hospitalizovani i znatno je veći od smrtnosti bolesnika obolelih od karcinoma (3, 4, 5, 8). Pet godina posle postavljanja dijagnoze, preživljavanje bolesnika sa srčanom insuficijencijom koji se nalaze u odmakloj fazi bolesti izjednačava se s preživljavanjem obolelih od malignih bolesti.

Srčana slabost je, prema preporukama Evropskog vodiča za lečenje srčane slabosti 2016, prema stepenu ejekcione frakcije (EF) prvi put podeljena na tri tipa (slika 1): srčanu slabost sa očuvanom ejekcionom frakcijom EF>50%, koja je označena kao heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF), srčanu slabost sa graničnom EF 40-49%, označenu kao heart failure with mid range ejection fraction (HFmrEF), i srčanu slabost sa redukovanom ejekcionom frakcijom EF<40%, heart failure with reduced ejection fraction, (HFrEF) (1, 2).

Slika 1- Podela srčane insuficijencije (SI) prema ejekcionoj frakciji (1)

Dijabetes melitus

Poremećaj metabolizma glikoze i dijabetes melitus veoma su česti u srčanoj insuficijenciji, pa se ova stanja smatraju najčešćim komorbiditetima kod ovih bolesnika. Osnovni etiološki faktori za razvoj srčane insuficijencije u dijabetesu su arterijska hipertenzija, ishemijsko oboljenje srca, direktan toksični uticaj hiperglikemije na miokard i aktivacija neurohumoralnih mehanizama. Srčana insuficijencija sa očuvanom EFLK veoma često može se utvrditi kod bolesnika sa dijabetesom. Analiza 987 bolesnika sa srčanom insuficijencijom i očuvanom EFLK, koji su ušli u DIG studiju (Digitalis Investigation Group ancillary study), pokazala je da je prisustvo dijabetesa kod ovih bolesnika povećavalo morbiditet i mortalitet (11).

Početna lezija kardiovaskularnog sistema u dijabetesu označava se kao dijabetesna kardiomiopatija, koja se definiše kao smanjenje kontraktilne snage LK kod bolesnika s dijabetesom u odsustvu arterijske hipertenzije, koronarne bolesti ili drugog srčanog oboljenja. U opštoj populaciji oko 0,3-0,5% bolesnika ima srčanu insuficijenciju i dijabetes, dok je kod bolesnika s dijabetesom prevalenca srčane insuficijencije oko 12% (12). U populacionim studijama, kod bolesnika sa srčanom insuficijencijom utvrđeno je da prevalenca dijabetesa varira između 12–30%. U framingamskoj studiji (13, 14) RR od razvoja srčane insuficijencije kod bolesnika sa dijabetesom (starih između 45 i 74 godine) bio je duplo veći za muškarce i pet puta veći za žene. Zbog toga se smatra da je dijabetes glavni nezavisni faktor rizika za razvoj srčane insuficijencije. Srčana insuficijencija je jedan od glavnih uzroka hospitalizacije kod bolesnika s dijabetesom, a kao najvažniji faktori rizika za hospitalizaciju bili su dijabetes lečen oralnim antiglikemicima, arterijska hipertenzija, mikroalbuminurija i proteinurija (12, 26).

Osnovni lekovi za lečenje SI i DM tip 2 jesu u osnovi lekovi koji se inače koriste u lečenju SI, i to su modulatori renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) i inhibitori simpatičkog nervnog sistema – inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE-I) ili inhibitori neprilizina (ARNI), beta blokatori, antagonisti mineralokortikoidnih receptora (MRA), kao i solubilni glukozo kotransporteri 2 inhibitori (SGLT2)  (slika 2). Svi ovi lekovi su pokazali u velikim studijama da poboljšavaju  preživljavanje, smanjuju rizik od hospitalizacije sa HF i smanjuju simptome kod pacijenata sa HFrEF. Oni služe kao osnova farmakoterapije za pacijente sa HFrEF. Tetrada ACE-I/ARNI, beta blokatora, solubilnog glukozo kotransportera 2 inhibitora (SGLT2 inhibitor) i MRA (eplarenon i spironolakton) preporučuje se kao temeljna terapija za ove pacijente, osim ako su lekovi kontraindikovani ili se ne tolerišu (15, 16).

Slika 2: Lekovi u lečenju HfrEF (1)

Kod HFmEF (EF između 41 i 49%) koriste se isti lekovi kao i kod SI sa redukovanom EF, dok se kod SI sa očuvanom EF (EF veća od 50%) primarni aspekt stavlja na utvrđivanje etiološkog činioca ili faktore rizika i njegovo otklanjanje (9, 10).

Ostali lekovi koji se koriste u lečenju HfrEF, ali ne utiču na mortalitet, već samo na smanjenje simptoma i rehospitalizacije jesu: diuretici, inhibitori If-kanala (Ivabradina), stimulator solubilne guanilat ciklaze (Vericiguat), Hidralazin i Digoxin (slika 3) (26).

Slika 3: Ostali lekovi za lečenje HfrEF (1)

Velike studije su ukazale na preventivno delovanje ACEI/ARB u sprečavanju pojave dijabetesa kod bolesnika sa srčanom insuficijencijom (17). Studija ATLAS, u kojoj je ispitivano delovanje lizinoprila, pokazala je znatno manji mortalitet kod bolesnika sa srčanom insuficijencijom i dijabetesom u odnosu na bolesnike s normalnom glikoregulacijom (smanjenje RR od 14% kod bolesnika s dijabetesom u odnosu na 6% kod bolesnika koji nemaju dijabetes).

Beta blokatori nisu kontraindikovana kod bolesnika s dijabetesom i podjednako su efikasni u smanjenju mortaliteta kao i kod bolesnika bez dijabetesa. Kardioselektivni BB (karvedilol, bisoprolol, nebivolol) imaju povoljnije kliničke efekte na miokard i glikoregulaciju (18). Tiazolidinedioni (glitazoni) uzrokuju zadržavanje vode i natrijuma i povećavaju rizik od pogoršanja srčane insuficijencije i hospitalizacije, te ih treba izbegavati (19, 23).

Metformin se ne preporučuje kod bolesnika s teškom bubrežnom insuficijencijom (ne preporučuje se pacijentima sa eGFR <30 mL/ min/1,73 m2) ili oštećenjem jetre zbog rizika od laktične acidoze, ali se široko (i očigledno bezbedno) koristi kod bolesnika sa srčanom insuficijencijom i normalnom bubrežnom funkcijom (20).

SGLT2 inhibitori (inhibitori natrijum-glukoza kotransporter 2: kanagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin, ertugliflozin, sotagliflozin) preporučuju se kod pacijenata sa T2DM sa rizikom od KV događaja sa smanjenjem rizika od rehospitalizacija, velikih KV događaja i razvoja terminalne renalne disfunkcije, kao i KV mortaliteta (dokazano u velikim studijama kao što su: EMPA-REG OUTCOME, VERTIS-CV studija, CANVAS i DECLARE-TIMI 58). Na osnovu ovih rezultata, preporučuju se SGLT inhibitori (kanagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin) za sprečavanje smrti od SI i KV događaja, pogoršanja funkcije bubrega kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i KV bolešću i/ili faktorima rizika za KVB (slika 4) (20, 21).

Slika 4: Primarni lekovi u lečenju HF i DM tip 2 (1)

Derivati sulfonilureje pokazali su da povećavaju rizik za razvoj SI kod dijabetičara ili  da pogoršavaju već postojeće. Stoga nisu poželjan tretman kod pacijenata sa SI (22).

Insulin je neophodan kod pacijenata sa dijabetesom tipa 1 i za kontrolu hiperglikemija kod nekih pacijenata sa dijabetesom tipa 2, posebno kada je funkcija beta ćelija iscrpljena. To je hormon koji zadržava natrijum, time i retenciju tečnosti u organizmu kod pacijenata sa HF. Međutim, u RCT studiji, koja je uključivala pacijente s dijabetesom tipa 2 ili intolerancijom glukoze, pokazano je da insulin nije povećao rizik od incidenata HF (24, 25).

REFERENCE

1.McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, Auricchio A, Böhm M, Ponikowski P, et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail 2012;14(8):803-69.

2.Borlaug BA, Paulus WJ. Heart failure with preserved ejection fraction: pathophysiology, diagnosis, and treatment. Eur Heart J 2011;32:670-679.

3.Marwick TH, Raman SV, Carrio I, Bax JJ. Recent developments in heart failure imaging. JACC Cardiovasc Imaging 2010;3:429-439.

4.Paulus WJ, Tschope C, Sanderson JE, et al. How to diagnose diastolic heart failure: a consensus statement on the diagnosis of heart failure with normal left ventricular ejection fraction by the Heart Failure and Echocardiography Associations of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2007;28:2539-2550.

5.McMurray JJ. Clinical practice. Systolic heart failure. N Engl J Med 2010;362:228-238.

6.Mant J, Doust J, Roalfe A, Barton P, Cowie MR,et al. Systematic review and individual patient data metaanalysis of diagnosis of heart failure, with modelling of implications of different diagnostic strategies in primary care. Health Technol Assess 2009;13:1-207.

7.Kelder JC, Cramer MJ, van Wijngaarden J, van Tooren R, et al. The Diagnostic Value of Physical Examination and Additional Testing in Primary Care Patients With Suspected Heart Failure. Circulation 2011;124:2865-73.

8.Paterson DI, O'Meara E, Chow BJ, Ukkonen H, Beanlands RS. Recent advances in cardiac imaging for patients with heart failure. Curr Opin Cardiol 2011;26:132-143.

9.Chen J, Normand SL, Wang Y, Krumholz HM. National and regional trends in heart failure hospitalization and mortality rates for Medicare beneficiaries, 1998-2008. JAMA 2011;306:1669-1678.

10.Mosterd A, Hoes AW. Clinical epidemiology of heart failure. Heart 2007;93:1137-1146.

11.Lafailure with preserved ejection fraction. Eur J Heart Fail 2011;13:18-28.

11.Aguilar D, Deswal A, Ramasubbu K, et al. Comparison of patients with heart failure and preserved left ventricular ejection fraction among those with versus without diabetes mellitus. Am J Cardiol 2010;105(3):373-7.

  1. Thrainsdottir IS, Aspelund T, Thorgeirsson G, et al. The association between glucose abnormalities and heart failure in the population-based Reykjavik study. Diabetes Care 2005;28:612–616.

13.Kengne AP, Turnbull F, MacMahon S. The Framingham Study, diabetes mellitus and cardiovascular disease: turning back the clock. Prog Cardiovasc Dis 2010;53(1):45-51.

  1. Vaur L, Gueret P, Lievre M, Chabaud S, Passa P. Development of congestive heart failure in type 2 diabetic patients with microalbuminuria or proteinuria: observations from the DIABHYCAR (type 2 DIABetes Hypertension CArdiovascular Events and Ramipril) study. Diabetes Care 2003;26:855–860.

15.Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, Held P, McMurray JJ, Michelson EL, Olofsson B,
Ostergren J. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejectionfraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet 2003;362:777 –781.
16. Cleland JG, Tendera M, Adamus J, Freemantle N, Polonski L, Taylor J. The perindopril in elderly peoplewith chronic heart failure (PEP-CHF) study. Eur Heart J 2006;27:2338 –2345.

  1. McMurray JJ, Holman RR, Haffner SM, H, Laakso M, et al. Effect of valsartan on the incidence of diabetes and cardiovascular events. N Engl J Med 2010;362:1477–1490.
  2. Bakris GL, Fonseca V, Katholi RE, McGill JB, et al; for the GEMINI Investigators. Metabolic Effects of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension—a randomized contolled trial. JAMA 2004; 292:2227–2236.
  3. Komajda M, McMurray JJ, Beck-Nielsen H, et al. Heart failure events with rosiglitazone in type 2 diabetes: data from the RECORD clinical trial. Eur Heart J 2010;31:824–831.
  4. MacDonald MR, Eurich DT, Majumdar SR, et al. Treatment of type 2 diabetes and outcomes in patients with heart failure: a nested case–control study from the U.K. General Practice Research Database. Diabetes Care 2010;33: 1213–1218.
  5. Tzoulaki I, Molokhia M, Curcin V, et al. Risk of cardiovascular disease and all cause
    mortality among patients with type 2 diabetes prescribed oral antidiabetesdrugs: retrospective cohort study using UK general practice research database.BMJ 2009;339:b4731.
    22. Roumie CL, Min JY, D’Agostino McGowan L, et al. Comparative safety of sulfonylurea and metformin monotherapy on the risk of heart failure: a cohort study. JAm Heart Assoc 2017;6.

  6. Lago RM, Singh PP, Nesto RW. Congestive heart failure and cardiovasculardeath in patients with prediabetes and type 2 diabetes given thiazolidinediones:a meta-analysis of randomised clinical trials. Lancet 2007;370:11291136
  7. Gerstein HC, Jung H, Ryden L, et al. Effect of basal insulin glargine on first and recurrent episodes of
    heart failure hospitalization: the ORIGIN trial (Outcome Reduction With InitialGlargine Intervention). Circulation 2018;137:88-90.
    25. Cosmi F, Shen L, Magnoli M, et al. Treatment with insulin is associated withworse outcome in patients with chronic heart failure and diabetes. Eur J HeartFail 2018;20:888-895
  8. Seferovic PM, Petrie MC, Filippatos GS, Anker SD, Seferovic JP, et al. Type 2 diabetes mellitus and heartfailure: a position statement from the Heart Failure Association of theEuropean Society of Cardiology. Eur J Heart Fail 2018;20:853872.