Alchajmerova bolest (AB) predstavlja sporo progresivnu neurodegenerativnu demenciju i među demencijama uopšte prva je po učestalosti. Širom sveta preko 55 miliona ljudi boluje od demencije, a među njima 50-70% ima AB. Demencija je stečeno stanje oštećenja minimum dva od narednih domena: pamćenje, mišljenje, rasuđivanje i sposobnost rukovanja složenim zadacima, narušene vidno-prostorne i jezičke funkcije i oštećenje ponašanja i ličnosti. Navedena oštećenja su kod demencije dovoljnog stepena da narušavaju profesionalne i socijalne relacije osobe. Tipično ispoljavanje AB je kada je vodeće oštećenje pamćenja. Smatra se da patološke promene u mozgu započinju i dvadeset godina pre prve pojave simptoma. Glavne patološke promene u mozgu kod AB su delovi beta amiloidnog proteina, koji se nakupljaju izvan nervne ćelije u formi tzv. β-amilodinih plakova i unutar nervne ćeije u vidu nagomilavanja abnormalnih formi tau proteina, nazvanih neurofibrilarna klubad

Dijagnostika AB se u poslednjoj deceniji usavršila od kliničkog prepoznavanja, procene neuropsiholoških funkcija i isključivanja drugih uzroka demencije, prema dijagnozi sa potvrdom patofiziološkog procesa karakterističnog za AB, koristeći savremene metode snimanja mozga i laboratorijske pretrage likvora. Još uvek se istražuje senzitivnost laboratorisjkih pretraga za potvrdu dijagnoze AB iz krvi.

Uprkos značajnom uticaju AB na pojedinca i društvo, kao i brojnim naporima da se pronađe lek koji zaustavlja bolest, postojeći farmakoterapijski tretman AB ne podrazumeva zaustavljajnje progresije bolesti. Lekovi koje u lečenju AB preporučuju nacionalni i svetski vodiči su inhibitori acetilholin esteraze (IAChE), čiji je mehanizam delovanja usmeren na regulaciju deficita neurotransmitera acetilholina, i antagonisti N-metil-D-aspartat (NMDA) receptora, koji smanjuju toksičnosti glutamata u mozgu obolelih od AB. Za kliničku primenu su raspoloživi IAChE (donepezil, rivastigmin i galantamin), koji se daju u blagoj do umerenoj AB, i antagonista NMDA receptora (memantin) u fazi umereno teške i teške AB. Ovo su lekovi koji imaju pozitivne učinke na simptome i funkcionalnost pacijenta i njihov očekivani efekat je stabilizacija bolesti. Važno je znati da prekid preporučene terapije saznajnih simptoma kod AB koji je manji od tri nedelje neće dovesti do potpunog gubitka inicijalnih efekata, dok prekid koji je duži od šest nedelja dovodi do gubitka inicijalnih efekata. 

U svetskim i nacionalnim vodičima za lečenje AB nema preporuka za ginkgo bilobu, vitamine E, C, B kompleksa, piracetama, nicergolina, vinpocetina, cerebrolizina, hidergina, pentoksifilina, cinedila, aspirina, nesteroidnih antiinflamatornih lekova i estrogena. 

U odnosu na psihijatrijske simptome takođe postoje preporuke lečenja koje podrazumevaju: tretman depresije, apatije, anksioznosti, poremećaja spavanja, terapiju psihoze, agitacije i agresije. Poslednji navedeni simptomi predstavljaju značajan izvor brige i straha negovatelja, koji su često prinuđeni da dementnu osobu smeste u ustanovu odgovarajućeg tipa. Ne treba zanemariti da poremećaji ponašanja kod obolelih od demencije mogu biti posredovani infekcijom, bolovima, dehidratacijom, bolestima unutrašnjih organa, socijalnom izolacijom ili nepodobnim faktorima okoline, i u tom slučaju je ove faktore potrebno adekvatno zbrinuti. Nakon što se nefarmakološke mere pokažu nedovoljno učinkovitim u tretmanu poremećaja ponašanja, razmatra se farmakoterapijsko lečenje. Farmakoterapiji se pristupa kada su simptomi dovoljno učestali i izraženi da postoji rizik povređivanja samog bolesnika ili okoline. Kada postoji neophodnost uvođenja tzv. antipsihotika, opšti princip je započinjanje terapije malim dozama i postepeno podizanje doze leka uz monitoring neželjenih efekata. Vremensko trajanje terapije antipsihotikom je ograničeno i podrazumeva postepeno ukidanje leka nakon postignute adekvatne stabilizacije.

Potencijalni novi terapijski pravci lečenja AB usmereni su na specifične patofiziološke procese u mozgu. Trend terapijskog razvoja tretmana AB se pomera od pojedinačnih patoloških promena kao terapijskih ciljeva prema složenim mehanizmima kao što su neuroinflamacija (upalni process posredovan aktivacijom potpornog nervnog tkiva i oslobađanjem medijatora upale) i neurodegeneracija (propadanje nervnih ćelija). Međutim, znatan broj studija novih terapijskih principa još je u fazi ispitivanja na animalnim eksperimentalnim modelima.

Terapijske strategije usmerene protiv β-amiloidnih formacija imaju za cilj smanjenje nagomilavanja β-amiloida. Inhibitori enzima β i γ sekretaze su u ispitivanjima doveli do smanjenog stvaranja β-amiloida, ali klinička efikasnost inhibitora sekretaze nije utvrđena. Do sada  su najveću pažnju privukli tzv. amiloid β imunoterapeutici, koji aktivno ili pasivno smanjuju β-amiloid u mozgu. U toku kliničkog ispitivanja su tri humanizovana monoklonalna antitela, uključujući BAN2401, ganterenumab i aducanumab. Studije su ukazale na uticaj ovih lekova na patološke procese u mozgu, a za BAN2401 je utvđena efikasnost na saznajne funkcije i funkcionalnost kod blagog kognitivnog oštećenja i blage AB. Ganterenumab nije pokazao kliničku efikasnost tokom treće faze kliničke studije kod prodromalne AB. Dve studije treće faze koje su ispitivale efikasnost adukanumaba bile su obustavljene u martu 2019. zbog male šanse terapijske efikasnosti, međutim, dodatne analize su došle do rezultata da je adukanumab ipak pokazao pozitivne terapijske efekte. Shodno tome, u junu 2021. Američka uprava za lekove (FDA) odobrila je primenu adukanumaba u tretmanu AB, ali se i dalje zahteva dodatna argumentacija o ovom odobrenju. U razvoju je i sledeća generacija oralnih formi malih molekula usmerenih prema nakupinama β-amiloida.  

Terapijske strategije usmerene prema tau proteinu zasnovane su na činjenici da neurofibrilarna klubad pokreću inflamatorni odgovor u mozgu i uzrokuju neurotoksičnost. Za razliku od  β-amiloida, tau patologija korelira s težinom kognitivnog oštećenja. Tzv. antitau terapijske strategije su usmerene prema nizu različitih patofizioloških procesa vezanih za proces nagomilavanja tau proteina i prema neurofibrilarnoj klubadi. Od antitau vakcina koje se intenzivno ispituju tek se očekuju rezultati studija.

Terapija usmerena protiv procesa neuroinflamacije takođe je u razvoju i zasniva se na uticaju neuroinflamacije na progresiju u AB, kao i na povezanosti neuroinflamacije sa težinom bolesti. Terapijski cilj kod ovih studija su različiti složeni procesi neuroinflamacije, uključujući modulatore ćelija potpornog nervnog tkiva i tretman insulinske rezistencije. Kliničke studije efikasnosti i bezbednosti lekova koji se primenjuju kod šećerne bolesti su zasnovane na hipotezi da je pad intelektualnih funkcija kod AB povezan sa oštećenjem iskoristljivosti šećera u mozgu obolelih. Poremećaj metabolizma šećera u mozgu kod AB se povezuje s manjkom insulina i insulinskom rezistencijom, koji podstiču oksidativni stres i pokreću upalni process, te povećavaju nivo toksičnih formi β-amiloida. 

Terapija mikrobiomima je zasnovana na hipotezi da postoji povezanost između poremećene ravnoteže mikroogranizama u crevima i povećane propustljivosti krvno-moždane barijere, te moždane disfunkcije. Ispitivani lekovi sa mehanizmima delovanja protiv crevnih  bakterija deluju smanjujući neuroinflamaciju i nakupljanje  β-amiloidnih formacija. Krajem 2019. godine Kina je odobrila primenu Na-oligomanata u terapiji blage do umerene AB.

U fazi ispitivanja su i lekovi sa neuroprotektivnim delovanjem, antiepileptici, kao i omega-3 polinezasićene masne kiseline. Očekuju se i rezultati kliničkih ispitivanja simptomatske terapije AB, naročito psihotičnih simptoma i agresije, sa ciljem iznalaženja leka sa što boljim profilom bezbednosti i efikasnosti. 

Literatura:

  1. Cummings J. New approaches to symptomatic treatments for Alzheimer's disease. Mol Neurodegener. 2021 Jan 13;16(1):2. doi: 10.1186/s13024-021-00424-9. Erratum in: Mol Neurodegener. 2021 Apr 1;16(1):21. PMID: 33441154; PMCID: PMC7805095.
  2. 2021 Alzheimer's disease facts and figures. Alzheimers Dement. 2021 Mar;17(3):327-406. doi: 10.1002/alz.12328. Epub 2021 Mar 23. PMID: 33756057.
  3. Mahase E. Three FDA advisory panel members resign over approval of Alzheimer's drug. BMJ. 2021 Jun 11;373:n1503. doi: 10.1136/bmj.n1503. PMID: 34117086.
  4. Yu TW, Lane HY, Lin CH. Novel Therapeutic Approaches for Alzheimer's Disease: An Updated Review. Int J Mol Sci. 2021 Jul 30;22(15):8208. doi: 10.3390/ijms22158208. PMID: 34360973; PMCID: PMC8348485.
  5. Hort J, O'Brien JT, Gainotti G, Pirttila T, Popescu BO, Rektorova I, Sorbi S, Scheltens P; EFNS Scientist Panel on Dementia. EFNS guidelines for the diagnosis and management of Alzheimer's disease. Eur J Neurol. 2010 Oct;17(10):1236-48. doi: 10.1111/j.1468-1331.2010.03040.x. PMID: 20831773.