Alchajmerova demencija u svetu koji se menja


Demencija je sindrom globalnog i progresivnog oštećenja stečenih kognitivnih sposobnosti, prouzrokovan organskom bolešću mozga, pri očuvanoj svesti, u kojem su posebno oštećene sposobnosti pamćenja, učenja, apstraktnog mišljenja, orijentacije, kao i poimanja vidno-prostornih odnosa. Znatno su, takođe, narušene i egzekutivne funkcije, odnosno planiranje i izvršavanje z a d a t a k a . P o s t e p e n j e g u b i t a k funkcionalnosti, kao i aktivnosti svakodnevnog života, što negde odvaja normalno starenje (senijum), odnosno blagi kognitivni poremećaj (BKP), kod kojih je funkcionalnost gotovo sačuvana, nasuprot demencije.

Trenutno se procenjuje da preko 50 miliona ljudi širom sveta živi sa demencijom. U Srbiji ne postoje tačni podaci o broju obolelih, ali pretpostavka je da je taj broj veći od 200.000. Trenutno, jedan novi slučaj demencije u svetu se javlja na svake tri sekunde, a broj ljudi pogođenih demencijom biće veći od 131 miliona do 2050. godine. Svetski troškovi lečenja, a pre svega nega obolelih od demencije, procenjuju se tokom 2019. na neverovatnih 818 milijardi američkih dolara. U SAD troškovi lečenja demencija tokom 2019. prevazišli su troškove lečenja malignih i kardiovaskulrnih bolesti zajedno. Kada bismo uporedili, ako bi recimo cena koštanja obolelih od demencije bila država, to bi bila 17. najveća svetska ekonomija, odnosno Holandija. Da su navedeni troškovi vrednost kompanije, bila bi najveća na svetu po godišnjem saldu, koji prevazilazi „Epl“ (742 milijarde dolara) i „Gugl“ (368 milijardi dolara).

Po patološkom supstratu razlikujemo primarne i sekudarne demencije. Alchajmerova bolest (60–80% svih demencija je AB), vaskularne demencije (VaD), demencija sa L e v i j e v i m t e l i m a ( D L T ), frontotemporalne demencije (FTD), kao i Krojcfeld–Jakobova bolest, spadaju u primarne demencije. Etiološko lečenje za navedene demencije ne postoji.

Prokognitivni lekovi, koji donekle poboljšavaju kogniciju i kvalitet života u AB, DLT, FTD, a moguće i VaD, jesu inhibitori acetilholinesteraze (donepezil, rivastigmin, galantamin) i memantin, koji je poslednji registrovan davne 2003. (antagonist glutamatergičkih NMDA receptora).

Očekuje se da ove godine farmaceutska kompanija „Bajodžen“ podnese FDA (Food and drug administration, regulatorno telo u SAD, koje odobrava upotrebu lekova, prim. aut.) prijavu za upotrebu biološke terapije, odnosno antiamiloidno antitelo – adukanumab. Ako bude odobren, to će biti prvi novi lek dostupan pacijentima koji pate od Alzheimerove bolesti nakon 17 godina. Ako se ovaj lek aplikuje intravenski jednom mesečno, uklanja amiloidne plakove, odnosno patološke materije koje izazvaju smrt ćelija i gubitak tkiva u mozgu izazvane Alchajmerovom bolešću

U sekundarne demencije spadaju one koje se javljaju u sklopu različitih bolesti, kao što su poremećaji hormona, vitamina, infektivne bolesti (HIV, sifilis npr.), neželjeni efekti lekova, alkoholizam, kao i metabolički poremećaji. Dijagnostika bolesnika sa kognitivnim simptomima mora da se sprovede temeljno, sa ciljem da se isključe ili dokažu i leče sekundarne demencije, time što će se etiološki tretirati osnovni poremećaj.

Pored navedenih kognitivnih simptoma, poseban problem u demencijama su i pojava bihejvioralnih, odnosno psiholoških poremećaja. Oko 80–90% obolelih od različitih tipova demencija pokazuju neki stepen psihopatologije, odnosno psihološke simptome.


Epidemiološki podaci o učestalosti i pojavi demencije veoma su zabrinjavajući. Prema rezultatima velikih studija (SAD, Velika Britanija, Švedska, Danska), prevalencija demencije kreće se u rasponu od pet do 14 odsto u populaciji osoba starijih od 65 godina. Jedna trećina tih bolesnika nije sposobna za bilo koji vid samostalnog života, uz potrebu za stalnom negom i nadzorom. Sa starenjem prevalencija demencije (uključujući tu i BKP) u populaciji osoba starijih od 85 godina iznosi čak 30–40%.

Tako je SZO (World health organization, Svetska zdravstvena organizacija, agencija Ujedenjenih nacija, prim. aut.) za period od 1985. do 2025. (40 godina) predvidela za SAD porast stanovništva starijeg od 65 godina za 105%, u Indiji za 265%, a u Gvatemali za neverovatnih 357%.

Zbog svega navedenog, ekonomski aspekt demencija postaje sve više globalni svetski problem. Naime, uz neke izuzetke (npr. Krojcfeld–Jakobova bolest) radi se o bolestima hroničnog i dugog trajanja (prosečno oko pet do deset godina), koje brzo dovode do gubitka radne sposobnosti, kao i socijalne disfunkcionalnosti obolele osobe. Međutim, što je još važnije, ti bolesnici zahtevaju stalni nadzor i negu. Lečenje demencija može da se odvija u nekoliko pravaca. Najveći izazov predstavlja istraživanje etiološkog lečenja koje bi dovelo do zaustavljanja ili čak regresije bolesti. Drugi način je simptomatsko lečenje. Konačno, treći vid je lečenje poremećaja ponašanja (bihejvioralni poremećaji u demenciji – BPSD), koji su i najveći problem za negovatelje, uz znatno povećanje troškova lečenja.

Alchajmerova bolest je kompleksno oboljenje, nepoznatog uzroka i etiologije, ali sa više poznatih faktora rizika. Neki su, poput godina života i genetike, van naše kontrole. Međutim, postoji sedam stubova, odnosno principa za zdrav mozak, time što će zdrav način života biti pod našom kontrolom:
• Redovno vežbanje
• Društveni angažman
• Zdrava ishrana
• Mentalna stimulacija
• Kvalitetan san
• Upravljanje stresom
• Vaskularno zdravlje

Stručnjaci sada veruju da rizik od Alchajmerove bolesti nije isključivo ograničen na starost, već u stvari patološki proces može početi u mozgu mnogo pre nego što se prvi simptomi otkriju, često u srednjim godinama. To znači da nikada nije prerano početi voditi računa o zdravlju svog mozga. Što više ojačate svaki od sedam stubova u svom svakodnevnom životu, duže i jače će mozak ostati u funkciji i verovatnije je da ćete moći smanjiti rizik od razvoja Alchajmerove ili drugih demencija.

Pokazalo se da mnoge od ovih promena u načinu života smanjuju rizik od drugih hroničnih bolesti, poput bolesti srca i dijabetesa, koje su takođe povezane sa povećanim rizikom za pojavu demencije. Uz mnogo poznatih prednosti, izbor zdravog načina života može poboljšati vaše zdravlje i eventualno zaštititi vaš mozak.

Tako, na primer, način ishrane je važan faktor u prevenciji svih tipova demecije, pa i Alchajmerove bolesti. Dokazano je da mediteranska ishrana znatno smanjuje rizik. Takođe, smanjuje rizik od srčanih i drugih vaskularnih bolesti. Mediteranska ishrana bogata je voćem, povrćem, mahunarkama, integralnim žitaricama i ribom, a kao masnoću za kuvanje koristi maslinovo ulje.

Stigmatizacija, kao i nedostatak podrške obolelim od demencije, kao i njihovim negovateljima, globalni je svetski problem i jasno je da što manje govorimo o demenciji, to će više rasti patnja, kako obolelih, tako i negovatelja koji brinu o obolelima. Svetski dan borbe protiv Alchajmerove bolesti je 21.septembar. Ipak, ohrabrujemo vas da pokušate i sada da saznate više o demencijama i odigrate svoju ulogu u smanjenju stigme i poboljšanju kvaliteta života ljudi sa demencijom i njihovih negovatelja u vašoj zajednici.


Ppuk dr Mirko Dolić        

Reference:
1. Waldemar G, Burns A. Alzheimer’s Disease, second edition. Oxford Neurology Library, Oxford Univeristy Press, 2018
2. Alzheimer’s Disease Fact Sheet. National Institute on Aging. https://www.nia.nih.gov/ health/alzheimers-disease-fact-sheet, last visited on June 3rd , 2020.
3. Risk reduction of cognitive decline and dementia: WHO guidelines. Geneva: World Health Organization; 2019. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.



Primena neuropsiholoških testova u dijagnostici demencija


Demencija je klinički entitet operacionalno definisan kao kognitivni poremećaj u najmanje dva domena, a koji dovodi do pada aktivnosti svakodnevnog života (DSM III - R i DSM IV – TR). Prema važećoj klasifikaciji Američke psihijatrijske asocijacije (DSM 5), demencije pripadaju grupi tzv. major kognitivnih poremećaja, a za postavljanje dijagnoze neophodno je da postoji poremećaj u samo jednom kognitivnom domenu. Major kognitivni poremećaj može biti deo subjektivnih žalbi obolelog, primećen od člana porodice ili negovatelja ili dokumentovan neuropsihološkim testom. Sam pad kognitivnih potencijala mora biti dovoljno izražen da remeti aktivnosti svakodnevnog života (ASŽ).

Senzitivnost kliničkih kriterijuma za verovatnu Alchajmerovu demenciju (AD) veoma je dobra (senzitivnost preko 80 % i specifičnost od 70 %).

Postavljanje dijagnoze AD u kliničkoj praksi
Subjektivne žalbe vezane za pad kognitivne efikasnosti nisu retke u starijoj populaciji – uključujući osobe u opštoj populaciji, one koje su na bolničkom lečenju ili koje se obraćaju za pomoć vanbolničkoj službi mentalnog zdravlja. Iako subjektivni osećaj problema sa pamćenjem može biti prvi simptom neurodegenerativnog oboljenja tipa demencije, postoji i veliki broj drugih uzroka navedenog problema, uključujući i normalno starenje. Razlikovanje poremećaja kognitivnog funkcionisanja kao dela kliničkog spektra demencije, odnosno bolesti, i onog koji se javlja tokom normalnog starenja je od velikog kliničkog značaja.

Tradicionalno, dijagnoza AD započinje postavljanjem dijagnoze dementnog sindroma. Kao što smo već naveli, demencija je definisana kao bolest koju karakteriše značajan kognitivni pad (u različitim kognitivnim domenima npr. kompleksne pažnje egzekutivnih funkcija, učenja, pamćenja, jezika, vizuoperceptivnih veština...), sa prethodnog nivoa funkcionisanja, a koji remeti nezavisnost u obavljanju ASŽ.

Osnovni koraci koje preduzimamo u dijagnostičkom procesu uključuju: prikupljanje autoanamnestičkih i heteroanamnestičkih podataka, somatski i neurološki pregled, psihijatrijsku eksploraciju, primenu neuropsiholoških testova, evaluaciju ASŽ, bateriju laboratorijskih testova, primenu neuroimidžing tehnika, ali i dopunskih procedura, kao što je ispitivanje biomarkera bolesti.

I pored značaja svih navedenih dijagnostičkih procedura, centralni korak u dijagnostičkom postupku predstavlja procena kognitivnog statusa pacijenta – primenom baterije neuropsiholoških testova. Kvantitativno neuropsihološko testiranje, idealno obavljeno od osoba edukovanih za izvođenje neuropsiholoških testova, poželjno je primeniti kod svih osoba koje se javljaju na pregled psihijatru/neurologu/lekaru opšte medicine, a kod kojih postoji sumnja na postojanje major ili minor kognitivnog poremećaja (ranije poznatog kao blagi kognitivni poremećaj – BKP).

Izbor testova, odnosno obim ispitivanja koji će biti primenjen u proceni kognitivnog statusa, zavisi od lekara kliničara, koji će o tome doneti odluku na osnovu svih informacija prikupljenih tokom dijagnostičkog procesa. Broj testova treba da bude optimalan kako bi se pokrile sve neuropsihološke funckije (Pavlović 2018)


Procena kognitivnog statusa
Procena kognitivnih sposobnosti jedne osobe se otežano i neprecizno izvodi u rutinskoj evaluaciji psihičkog statusa pacijenta, te primena kognitivnog testiranja predstavlja dragocenu kliničku veštinu. Zasniva se na ispitivanju kognitivnog funckionisanja i ponašanja ispitanika pomoću standardizovanih testova.

Samo testiranje se koristi u sledećim situacijama: 1. kao skrinig za postojanje kognitivnog poremećaja (postavljanje dijagnoze major ili minor kognitivnog poremećaja), 2. u diferencijalno dijagnostičkom postupku, 3. kao i za određivanje stepena težine oboljenja, odnosno za procenu progresije bolesti.
Ne zaboravimo da osim što testovi otkrivaju poremećaje funkcija/kognitivnog deficita, oni otkrivaju i jake strane intelekta, tako da je krajnji cilj ispitivanja taj da se otkrije gornja granica sposobnosti (učinka) za određenu osobu u datom trenutku (Pavlović 2012). Takođe, primena testova ne umanjuje zanačaj kvalitativnog posmatranja pacijentovog ponašanja.

Tokom godina razvijen je veliki broj testova koji mogu kliničarima pomoći u ovom procesu. Neki od njih pripadaju grupi skrinig testova (za neke od njih je potrebno utrošiti manje od jednog minuta vremena), dok su neki kompleksni testova kognitivnih funkcija, koji pripadaju tzv. baterijama neuropsiholoških testova, čija primena zahetva nekoliko časova ili pak dana (najčešći kriterijum koji stvara otpor kliničarima kako bi ove testove primenili u praksi).
U ovom članku detaljnije ćemo se osvrnuti na osobenosti i značaj testova koji pripadaju grupi tzv. skrining testova, za čiju primenu lekari kliničari ili ne moraju biti dodatno obučeni, ili njihova primena zahteva minimalnu dodatnu edukaciju.

Skrining testovi

Skrining kognitivni testovi predstavljaju alate za skrining kognitivnog deficit u situacijama kada se postavi sumnja na postojanje istog (glavna indikacija za njihovu primenu). Nisu dizajnirani da zamene primenu pune
baterije neuropsiholoških testova za dijagnozu major ili minor kognitivnog poremećaja, ali predstavljaju značajnu pomoć kliničarima u proceni kognitivnog statusa pojedinca.

Iako ne služe postavljanju dijagnoze, uobičajeno je stanovište da se dijagnoza kognitivnog poremećaja može postaviti i samo primenom skrining testova ukoliko su skorovi dobijeni na testiranju niski (značajno odstupaju od normi za opštu populaciju), uz potporu postavljenoj dijagnozi podacima dobijenim kliničkim ispitivanjem. Granični rezultati zahtevaju upućivanje testiranih osoba na specijalističko ispitivanje (u nadležne centre za poremećaje pamćenja).

Trenutno na tržištu postoji veliki broj skrining kognitivnih testova, ali je upotrebna vrednost samo malog broja njih validirana u kliničkim studijama. Mini-mental test (Mini Mental State Examintion – MMSE) trenutno je najšire korišćen skrining kognitivni test u kliničkoj rutinskoj praksi, a među korišćenijima u našoj sredini spadaju: MMSE, test crtanja sata, mini-kog, MoCA i ACE-R. Optimalno, kognitivni skrining testovi koji su u kliničkoj upotrebi treba da imaju visoku senzitivnost, specifičnost i pozitivnu prediktivnu vrednost.

Na samom početku napominjemo da se neuropsihološko ispitivanje mora prilagoditi svakom bolesniku ponaosob, posebno u zavisnosti od eventualnih hendikepa (motorni ili senzorni deficit, lako zamaranje, nepismenost, stepen obrazovanja...), dok kod osoba sa izraženijim hendikepima raznih vrsta ne možemo primeniti ni skrining testove, već samo neurobihejvioralnu procenu.

Mini-mental test (Mini Mental State Examination – MMSE)
Inicijalno je razvijen kao test za diferenciranje „organskih“ od „neorganskih poremećaja“ (shizofrenija). Danas predstavlja najčešće i najšire korišćeni skrining test, koji dobro korelira sa ostalim neuropsihološkim testovima. Upravo zbog toga njegova vrednost u postavljanju dijagnoze demencija se ponekad precenjuje, jer sam test ima umerenu senzitivnost.
Vreme testiranja: manje od 10 minuta za treniranog kliničara (4–21 minut) Dodatna edukacija: potrebna je minimalna obuka ispitivača

Kognitivni domeni: pažnja/koncentracija, pamćenje, jezik, kalkulacija, orijentacija
Skor: maksimalni – 30, granica kliničkog značaja 23/24 (varira za godine, edukativni nivo, jezik); opšte uzevši, vrednost 23/24 za osobe sa 12 godina škole, 25/27 za više obrazovanje, 19 za osnovnu školu. Skorovi MMSE opadaju s godinama starosti, te poneki autori smatraju da granična vrednost za najstarije stare treba da bude 20 (iako drugi tvrde da niži skorovi u starijoj populaciji odslikavaju veću učestalost demencije u ovoj opulacionoj grupi, nego sam trend pada kognitivne efikasnosti)

Prednosti: najviša test/retest pouzdanost, kao i pouzdanost između ispitivača; po pravilu, mogu ga primenjivati i lekari opšte medicine
Mane: maksimalni skor ne označava uvek normalno kognitivno funckionisanje, dok skor 0 ne označava odsustvo kognicije; slabe strane za testiranje frontalnih, egzekutivnih i vizuo-spacijalnih funkcija; slabija senzitivnost za rane faze i blage forme demencija, kao i za demencije iz spektra frontotemporalne bolesti (FTD), dmencije Levijevih tela (DLB), ne testira egzekutivne funckije, epizodnu memoriju, semantičko pamćenje, kao ni vizuo-spacijalne funckije.


Montrealska skala kognitivne procene (Montreal Cognitive Assessement - MoCA )
Skrining test inicijalno razvijen za detetkciju BKP. Kao i MMSE, pripada grupi široko korišćenih, prevođenih i dobro validiranih testova. Smatra se pouzdanim koliko i MMSE.
Vreme testiranja: 10 minuta
Dodatna edukacija: potrebna je minimalna obuka
Kognitivni domeni: pažnja/koncentracija, egzekutivne funkcije, konceptualno mišljenje, pamćenje, jezik, kalkulacija, orijentacija
Skor: 30, granična klinička vrednost 25/26
Prednosti: procenjuje širok spektar kognitivnih funkcija, uključujući i egzekutivne, te je dobar za dijagnostiku FTD i vaskularne demencije; senzitivan za dijagnostiku blagih formi demencija, BKP.
Mane: kompleksiniji za pacijente niskog edukativnog statusa; ne primenjuje se u testiranju obolelih od uznapredovalih formi demencija


Adenbruks skala (Addenbrook Cognitive Examination - ACE-R )
Inicijalno razvijena da diferencira između AD i FTD. Uključuje pitanja iz MMSE i testa crtanja sata. Detaljnije ispituje komponente pamćenja i frontalno/egzekutivne funkcije. U većini validacionih studija ACE/ACE-R je pokazao najviši stepen dokaza da diskriminiše dememnciju od stanja bez demencije. Originalno 26 komponenti se kombinuje da daje pet supskorova, koji predstavljaju određene kognitivne domene.
Vreme testiranja: 12–20 minuta
Dodatna edukacija: potrebna minimalna dodatna obuka
Kognitivni domeni: pažnja/orijentacija, pamćenje, verbalna fluentnost, jezik, vizuo-spacijalne funkcije

Skor: maksimalno 100; skor manji od 87 indikuje značajan klinički pad
Prednosti: senzitivnost za blagu do umereno tešku demenciju – 84–94 %; bolja senzitivnost od MMSE; može se primenjivati u primarnoj zdravstvenoj zaštiti i opštim bolnicama, kao i u centrima za poremećaje pamćenja; ima bolju prediktivnu vrednost od MMSE da detektuje supkortikalne forme demecnija. No i dalje ima upitnu vrednost u diferencijaciji AD od FTD.
Mane: zahtevniji za ispitanike; nema dokaza za validnost u supkortikalnim, vaskularnim, DLB


Mini-kog test (Mini Cog)
Pripada grupi testova koji se široko koriste u primarnoj zdravstvenoj zaštiti (PZZ). Testovni zadaci su ponavljanje tri reči, prisećanje za tri reči, test crtanja sata.
Vreme testiranja: oko tri minuta
Dodatna edukacija: nije potrebna
Kognitivni domeni: neposredno pamćenje, prisećanje
Skor: kognitivni poremećaj je potvrđen ukoliko ispitanik ne može da se priseti nijedne od tri reči (nakon ispravno nacrtanog sata) ili ukoliko se ne priseti jedne ili dv reči nakon loše nacrtanog sata; kognitivni deficit se skoruje kao prisutan/odsutan pre nego numerički
Prednosti: lak za upotrebu; može se primenjivati u PZZ od lekara opšte medicine.
Mane: nema značaj u praćenju progresije bolesti, niti u testiranju stepena oštećenja


Test crtanja sata
Široko korišćen test. Verovatno najjednostavniji test koji je u kliničkoj upotrebi. Zadatak je da pacijent nacrta lice sata (kružnicu), te da doda brojeve brojčanika u kružnicu, a potom da nacrta kazaljke koje pokazuju određeno vreme (tipično 11.10 ).

Vreme testiranja: 1–2 minuta Dodatna edukacija: nije potrebna
Kognitivni domeni: vizuopacijalni, konstrukciona praksija i frontalno-egzekutivno oštećenje (deficit planiranja)
Skor: više algoritama za skorovanje – skor 3 (po poen za ispravno nacrtan krug, pravilno raspoređene brojeve i kazaljke) ili skor 5 (po poen za ispravno nacrtan krug, pravilno raspoređene brojeve, ispravnost dužine i položaja za svaku kazaljku)
Prednosti: brzina administracije, jednostavnost, ne deluje zastrašujuće za pacijente; prilično dobra senzitivnost i specifičnost
Mane: slabo diferencira između različitih tipova demencije; nešto niža senzitivnost i specifičnost; ne koristi se za detektovanje blagih i umereno teških formi demencija

Dr Ivana Popović, psihijatar
Klinika za psihijatriju, Vojnomedicinskа akademijа


Reference:
1. G. Waldemar, A. Burns. Alzheimer’s Disease, second edition. Oxford Neurology Library, Oxford Univeristy Press, 2018
2. Dragan M. Pavlović. Neuropsihologija bihevioralna neurologija i neuropsihijatrija. Orion Art , 2012
3. Dragan M. Pavlović, Aleksandra M. Pavlović. Neuropsihologija od strukture do funkcije mozga, Orion Art, 2018.
4. H. J. Woodford, J. George. Cognitive assessment in the elderly: a review of clinical methods. QJM: An International Journal of Medicine, Volume 100, Issue 8, August 2007, Pages 469–484.
5. Latha Velayudhan et al. Review of brief cognitive tests for patients with suspected dementia. International Psychogeriatrics AccessOpen access Volume 26, Issue 8, August 2014




Nefarmakološki pristup pacijentima s Alchajmerovom bolešću 

Alchajmerova bolest predstavlja stečeni gubitak intelektualnih kapaciteta sa dominantnim poremećajima pamćenja, mišljenja i ponašanja, a koji znatno ometaju profesionalne, lične i svakodnevne aktivnosti obolelih. Ova bolest značajno onesposobljava, ne samo bolesnika već i njegovu porodicu, odnosno negovatelje, a predstavlja i veliko opterećenje za društvenu zajednicu!
Kada je u pitanju nega i briga o pacijentima koji boluju od Alchajmerove bolesti, glavni zadatak je obezbeđivanje „prijatne spoljašnosti“ kako za bolesnika tako i za osobe koje pružaju negu. S obzirom na to da se radi o zaista teškoj bolesti, postojanje teškog bolesnika može da naruši porodične odnose, te je potrebno nekada uključiti i stručnu pomoć. Kako bolest napreduje, obolela osoba postaje sve zavisnija od okoline i u mnogim slučajevima raspoložive snage porodice nisu dovoljne da bi se pružila adekvatna nega i kvalitet života bolesniku, pa ovi pacijenti, neretko, bivaju smešteni u ustanove socijalnog staranja.

Iako su zdravstveni stručnjaci ti koji postavljaju dijagnozu i sprovode lečenje, porodica i negovatelji obolelih od Alchajmerove bolesti su ključni u davanju relevantnih podataka za postavljanje dijagnoze bolesti, informacija o ponašanju pacijenta, neophodni su i u praćenju stanja pacijenta, ali i u podeli terapije i preduzimanju nefarmakološkog lečenja.

Nefarmakološke strategije su izuzetno bitne u tretmanu i kognitivnih i bihejvioralnih i psiholoških simptoma Alchajmerove bolesti.
Stoga je po postavljanju dijagnoze neophodno razmotriti s porodicom, odnosno negovateljima, o kakvoj se bolesti radi, kakve su karakteristike bolesti, koje su mogućnosti lečenja i kakvi su tok i prognoza. Potrebno je naglasiti da je neophodno obezbediti nivo nege koji mora biti sve veći i veći kako bolest bude napredovala i koji je značaj porodice, odnosno negovatelja, u procesu lečenja i očuvanja preostalih potencijala. Treba razmotriti i na koji način će pojedinac i članovi porodice reagovati na promene sposobnosti obolele osobe da radi uobičajene poslove, kao što su vožnja, kuvanje i obavljanje drugih svakodnevnih aktivnosti, a posebno je bitno naglasiti kako osigurati bezbednost obolele osobe. Pored toga, porodica i oboleli bi takođe trebalo da počnu da prave planove koji se odnose na pravna i finansijska pitanja, a jedna od prednosti rane dijagnoze jeste ta što u ovoj fazi osoba obolela od Alchajmerove bolesti često može da učestvuje u ovakvom planiranju.

Negovateljima treba pojasniti da kada su u pitanju oboleli od Alchajmerove bolesti, prvo pravilo je da je ponašanje, odnosno simptom, kod pacijenata uvek „opravdano“, naravno, s pacijentove tačke gledišta. Oni koji neguju i leče pacijente s Alchajmerovom bolešću moraju da nauče da je nefunkcionisanje uzrok bolesti, a ne da je znak nezainteresovanosti, tvrdoglavosti i lenjosti. S druge strane, osoba koja pruža negu treba uvek da ostanem mirna, odlučna i da pruža bolesniku podršku.
Trenutno ne postoji lek za Alchajmerovu bolest, niti način da se zaustavi odumiranje moždanih ćelija, ali terapija lekovima ili bez njih može da ublaži simptome vezane za kognitivne sposobnosti i ponašanja.

U lečenje demencije porodica i negovatelji imaju ulogu u farmakološkom pristupu, a posebno u sprovođenju nefarmakoloških strategija.
Što se tiče farmakološkog pristupa, negovatelji, odnosno članovi porodice, odgovorni su za to da se ispoštuju zakazane kontrole lekara, da se organizuju vanredne kontrole ukoliko dođe do pogoršanja bolesti, a posebno u davanju, tj. kontroli uzimanja prepisane terapije. Naime, pacijenti s Alchajmerovom bolešću zbog kognitivni smetnji i problema s pamćenjem često zaboravljaju sami da uzmu terapiju ili pak zaboravljaju da su uzeli lekove, pa ih mogu uzeti još jedanpu, nekada i više puta, što može drastično da utiče na njihovo zdravlje. Iz tih razloga su negovatelji, odnosno članovi porodice, ti koji moraju da daju, odnosno kontrolišu uzimanje prepisane terapije. Pored toga, kada su u pitanju lekovi, negovatelji i članovi porodice moraju da upoznaju i da prate neželjene efekte lekova, s obzirom na to da pacijent često nije u mogućnosti sam da verbalizuje postojanje nekog neželjenog događaja. Vrlo je bitno naglasiti da se ne smeju davati samoinicijativno određeni lekovi ili neki alternativni tretmani jer to može dovesti do pogoršanja zdravstvenog stanja pacijenta.

Uže gledano, nefarmakološke strategije predstavljaju niz različitih procedura, pristupa i komunikacije vezane za pacijenta. Pod ovim podrazumevamo lokaciju i uređenje prostora u kome pacijent najčešće boravi, zatim adekvatne intervencije porodice i negovatelja, organizaciju vremena pacijenta, uključujući i prilagođen higijensko-dijetetski režim i sociookupacione procedure.

Vezano za sredinu gde će boraviti treba naglasiti da pacijent najbolje funkcioniše u sredini u kojoj je najduže živeo, zbog toga što postoje određene kognitivne šeme koje mu omogućavaju da se najbolje snađe u toj sredini. Iz tih razloga savetuje se, kad god je to moguće, da se izbegava promena životne sredine jer boravak u novoj sredini za pacijenta može delovati zbunjujuće, dodatno pogoršati njegovo kognitivno funkcionisanje i dovesti do određenih bihejvioralnih i psihološki simptoma. Takođe je bitno obezbediti adekvatne uslove života tako da se eliminišu nered, buka i jako osvetljenje, uz obezbeđivanje optimalne sobne temperature i vlažnosti vazduha, treba i oplemeniti prostor, ali bez narušavanja pređašnjeg izgleda. Na kognitivni status pacijenta povoljno deluje da u prostoriji u kojoj pacijent najviše boravi stavimo kalendar (sa velikim slovima ispisana godina, mesec, datum i dan u nedelji) i vidljivi sat (najbolje zidni s vidnim brojevima) jer to pacijentu daje izvestan stepen sigurnosti u vezi s vremenskom orijentacijom. U ovom smislu može pomoći i kupovina dnevne štampe sa jasno vidljivim datumom, ukoliko pacijent može i ima sklonost i želju da čita novine. Što se tiče same bezbednosti, treba urediti prostor tako da se uklone opasni predmeti kao što su nož, pištolj, šibice i drugo, a preporučuje se i ugradnja sigurnosnih brava na vratima i kapiji i eventualno blokiranje prozora. Ovo je iz razloga što pacijenti zbog kognitivnih smetnji i bihejvioralnih i psiholoških simptoma nekada mogu da se izgube ili da nekim opasnim predmetom naškode sebi i/ili drugim ljudima.

Posebno bitan segment je način obraćanja negovatelja, odnosno članova porodice, oboleloj osobi. Pacijentu je potrebno obraćati se uvek mirnim, prijatnim glasom uz izbegavanje takozvanih otvorenih pitanja i umesto toga postavljati pitanja na koja se odgovara sa „da“ ili „ne“. Umesto svađa ili neslaganja s pacijentom treba pokušati sa preusmeravanjem njegove pažnje. Svađe i pokušaj ubeđivanja pacijenta da on greši ili nije u pravu samo ga dodatno uznemiruju i pogoršavaju njegovo stanje. Potrebno je pokazivati razumevanje i ne gubiti živce u radu s pacijentom, a takođe je neophodno imati strpljenje i na prigodan način ispravljati greške. Najbolje je pojednostaviti sve zadatke i rutinske aktivnosti, a uputstva koja dajemo pacijentu treba da se daju korak po korak. Dati pacijentu dovoljno vremena za svaku aktivnost i pružiti mu podršku i pomoć, ali ga i podsticati da uradi samostalno sve što je moguće. Takođe može pomoći i uspostavljanje umirujućih rituala s redovnim dnevnim rutinskim aktivnostima. Potrebno je obezbediti mogućnost za vežbe i aktivnosti koje predstavljaju zadovoljstvo za pacijenta i koje su prilagođene njegovim sposobnostima i omogućiti da se pacijent dovoljno odmori između stimulativnih događaja kao što su posete prijatelja ili komšija.

Bitno je naglasiti da treba izbegavati gužve i prisustvo nepoznatih ljudi i da o pacijentu treba da brine manji broj poznatih osoba. Savetuju se izbegavanje odlaska kod lekara kada su velike gužve ili na mesta gde ima mnogo ljudi, jer to može delovati dodatno zbunjujuće za pacijenta. Kućne posete treba ograničiti samo na manji broj ljudi i izbegavati porodična slavlja s velikim brojem ljudi. Kad god je to moguće, izbegavati smeštaj u bolnicu (pribegavati samo ukoliko je somatsko stanje pacijenta ugroženo) jer boravak u bolničkim uslovima može znatno pogoršati kognitivno i nekognitivno stanje. Ako je neophodna hospitalizacija, birati sobe s manjim brojem pacijenata, a ako je neophodno da se pacijent smesti u ustanovu socijalnog staranja, onda birati specijalizovane ustanove u kojima se mogu imitirati kućni uslovi i u kojima radi kadar edukovan za rad s obolelima od Alchajmerove bolesti.
Zadatak negovatelja je i da obrate pažnju na somatske bolesti, odnosno da prate da ne dođe do pojave nekih akutnih bolesti ili pogoršanja hroničnih bolesti, zatim da li kod pacijenta postoje simptomi infekcije i bolesti koje se mogu lečiti jer to sve može uticati na pogoršanje stanja, a sam pacijent nije u mogućnosti (zbog kognitivnih smetnji) da shvati i verbalizuje koji problem ima, već, često, ovakve situacije dovode do uznemirenosti, odnosno agitacije, pa čak i agresivnosti pacijenta. Kod nepokretnih pacijenata treba sprečiti pojavu dekubitusa.

Bitno je i uspostaviti adekvatan higijensko-dijetetski režim kod pacijenta uz odabir i kontrolu unosa hrane. Naime, često pacijenti zbog kognitivnih smetnji i/ili apatije ne mogu da shvate da treba da jedu, ne osećaju glad ili nemaju nikakvu želju za uzimanjem hrane, a s druge strane, nekada pacijenti, kada stavite hranu ispred njih, mogu jesti bez ikakvog reda i u ogromnim količinama, bez osećaja sitosti, što može takođe narušiti njihovo zdravstveno stanje. Bitno je i uspostaviti adekvatan ritam spavanje–budnost, jer kod nekih pacijenata dolazi do inverzije sna, a bolje je da on tokom noći spava, a tokom dana primeniti određene stimulativne aktivnosti i buditi ga uz strukturisanje dnevne aktivnosti. Pored ovoga, bitno je redovno proveravati da li je pacijent žedan, da li ima redovnu stolicu, punu bešiku i bolove jer često sam ne može to da shvati ili verbalizuje, već reaguje pojavom uznemirenja, agitacije, odnosno agresivnosti.

U cilju očuvanja preostalih sposobnosti savetuju se kognitivni trening i fizička aktivnost. Najjednostavnije metode kognitivnog treninga podrazumevaju rešavanje ukrštenih reči, različite enigmatske sadržaje, rešavanje problema, učenje novih veština i stvari, različite igre, kao i čitanje literature koja je njima zanimljiva i prigodna, gledanje televizijskih emisija, onda uključivanje u različite kreativne radionice sve do strukturisanih kognitivnih treninga koje savetuju edukovani stručnjaci. Fizička aktivnost se preporučuje u vidu rekreacije, šetanja, plivanja, trčanja, plesa i drugih vidova koji mogu da deluju u pozitivno u očuvanju stvari preostalih intelektualnih i fizičkih sposobnosti. Naravno, sve ovo prilagoditi fizičkim karakteristikama i sposobnostima pacijenta.

Kada su u pitanju bihejvioralni simptomi, savetuju se nefarmakološke intervencije u zavisnosti od određenih simptoma. Kada je u pitanju depresija, mogu biti korisni relaksacioni trening i okupaciona terapija, vežba opuštanja, strukturisanje dnevnih aktivnosti, učenje raznih veština, korišćenje ljubimaca i poboljšanje veština rešavanja problema. Kod pacijenata koji imaju apatiju negovateljima treba objasiti da promene formulaciju stimulativnih aktivnosti, te da ne budu u obliku naredbodavnih zahteva, jer neispunjavanje naloge nije znak inata, tvrdoglavosti i lenjosti, već je uzrokovano bolešću. Kod anksioznosti potrebno je pronaći razlog zašto je osoba uplašena i zabrinuta, identifikovati šta je za bolesnika umirujuće i relaksirajuće, okružiti bolesnika bliskim objektima, uključiti porodicu, a ako je osoba smeštena u instituciju, simulirati uslove iz bliske okoline (npr. fotografije bliskih osobina, bliski predmeti koje je bolesnik ranije koristio i slično). U nefarmakološkom pristupu agitaciji važno je obolelom dati korak po korak objašnjenja, koristiti gestikulacije u objašnjavanju, skloniti obolelog iz situacije u kojoj ima preteranu stimulaciju, obezbediti mir i relaksirajuće okruženje i dr. Na vizuelne halucinacije, ukoliko se javljaju u sumrak ili noću, mogu povoljno uticati ostavljanje prigušenog svetla ili tihe muzike tokom noći.
Zdravstveni radnici su u obavezi da, pored postavljanja dijagnoze, davanja terapije i praćenja zdravstvenog stanja pacijenata sa Alchajmerovom bolešću, informišu i edukuju porodicu i negovatelje pacijenata o značaju nefarmakoloških intervencija i koje su to strategije koje moraju primenjivati, pored ordiniranih lekova, u cilju poboljšanja stanja pa cijenta i sprečavanja pojave kako kognitivnih, a posebno nekognitivnih simptoma.


Prof. dr Vladimir Janjić


Literatura:

1. APA Work Group on Alzheimer's Disease and other Dementias, Rabins PV, Blacker D, Rovner BW, Rummans T, Schneider LS, Tariot PN, Blass DM. American Psychiatric Association practice guideline for the treatment of patients with Alzheimer's disease and other dementias. Second edition. Am J Psychiatry. 2007 Dec;164(12 Suppl):5-56.
2. Hort J, O’Brien JT, Gainotti G, Pirttila T, Popescu BO, Rektorova I, Sorbi S, Scheltens P; EFNS Scientist Panel on Dementia. EFNS guidelines for the diagnosis and management of Alzheimer’s disease. Eur J Neurol 2010;17(10):1236-48.
3. Budson A, Solomon P. Memory Loss, Alzheimer’s Disease, and Dementia-A practical Guide for Clinicians. Elsevier, 2016; 226-234.
4. Nacionalni vodič dobre kliničke prakse za dijagnostiku i lečenje Alchajmerove bolesti. Ministarstvo zdravlja Republike Srbije 2013; 28–33.



Upotreba donepezila u Alchajmerovoj demenciji

Alchajmerova demencija je primarno degenerativna bolest mozga koju karakterišu tipične neuropatoanatomske promene, kao i neurotrasmiterske deficijencije u relativno dobro definisanim regionima mozga. Napredovanjem bolesti ta oštećenja zahvataju sve šire oblasti mozga i dovode do tipične slike demencije.

Demencija je stečeno, postojano stanje globalnog opadanja kognitivnih funkcija, udruženo sa izmenama ličnosti dovoljnog stepena da kompromituje profesionalnu aktivnost i socijalne relacije bolesnika. Alchajmerova bolest je najčešća vrsta demencije

Smatra se da u Evropi od Alchajmerove bolesti boluje oko 4–8% stanovništva starijeg od 65 godina i oko 20% starijeg od 85 godina. (1, 2) S obzirom na to da se najčešće javlja u starijoj populaciji, jasno je da će trend starenja populacije i u Evropi i kod nas dovesti do povećanja broja obolelih. Pretpostavlja se da će se broj obolelih osoba na svakih 20 godina udvostručavati.

Simptomi Alchajmerove demencije počinju neprimetno i zbog toga se dijagnoza kasno postavlja. Javljaju se poremećaji pamćenja, pažnje i koncentracije, kao i smetnje imenovanja, a snalaženje u prostoru i planiranje obavljanja uobičajenih obaveza su otežani. Česte su promene ponašanja, najčešće u smislu gubitka interesovanja, neraspoloženja, poremećaja spavanja i apetita, ali mogu postojati i agresivnost, anksioznost, paranoja. S vremenom dolazi do postepenog, ali konstantnog pogoršanja funkcionisanja pacijenta do stepena kada on ne može da funkcioniše samostalno, ne može da održava ličnu higijenu, niti da uzima hranu samostalno i postaje potpuno zavistan od tuđe pomoći.

Alchajmerova demencija prolazi kroz tri faze: blagu, umerenu i tešku.
Brojna istraživanja se bave ispitivanjem patofizioloških promena kod Alchajmerove bolesti u potrazi za markerima koji bi omogućili ranu dijagnozu bolesti. Biomarkeri su podeljeni u dve grupe: biomarkeri A-β akumulacije (abnormalna retencija na amiloid PET imidžingu i nizak A-beta 42 u likvoru) i biomarkeri neuralne degeneracije ili lezije (povišen totalni i fosforilisani CSF tau, sniženo FDG preuzimanje PET specifičnih regiona uključujući TP korteks i atrofija na strukturalnom MRI specifičnih regija uključujući medijalni, bazalni i lateralni temporalni lobus, mediajalni i lateralni parietalni korteks). (3)
Kod Alchajmerove demencije uočeno je postojanje poremećaja brojnih neurotransmiterskih sistema, ali najznačajnije i najizraženije je oštećenje holinergičnog nervnog sistema. (4, 5) Deficit acetilholina dovodi do kognitivnih oštećenja, ali verovatno utiče i na bihejvioralne promene. Stepen njegovog oštećenja najbolje korelira s težinom Alchajmerove demencije. (6, 7, 8)

Alchajmerova bolest nije izlečiva, ali ranim otkrivanjem bolesti, terapijom i adekvatnom negom pacijenta znatno se može popraviti kvalitet života, usporiti napredovanje bolesti i odložiti terminalna faza bolesti.
Trenutno su dostupne dve grupe lekova za koje postoje dokazi da utiču na tok bolesti:
1. Inhibitori acetilholinesteraze (donepezil, rivastigmin i galantamin) čine grupu lekova koji usporenjem razlaganja acetilholina nadoknađuju njegov nedostatak u određenim delovima mozga. Ovi lekovi su registrovani uglavnom za lečenje blage i umerene demencije.
2. NMDA antagonisti (aktivna supstanca – memantin) koriste se kod umerene i teške demencije. Oni regulišu funkciju hiperekscitatornog glutamatergičkog sistema koji je odgovoran za leziju nervnih ćelija.
U toku napredovanja bolesti savetuje se kombinovanje ove dve grupe lekova.

Donepezil je nekompetitivni, reverzibilni inhibitor acetilholinesteraze (AchE inhibitor), koji je uveden u terapiju 1997. za blagu i umerenu Alchajmerovu bolest, ali je kasnije u nekim zemljama odobren za upotrebu i kod teške demencije. Donepezil se vezuje za enzim acetilholinesterazu, koja usporava razgradnju acetilholina, ali u toku te interakcije ne dolazi do promena ni na enzimu ni na inhibitoru te je nakon prestanka delovanja inhibitora receptor nepromenjen. (9) 

Brojne su randomizirane, duplo slepe, placebo kontrolisane studije koje su potvrdile pozitivan efekat donepezila kod pacijenata s blagom i umerenom Alchajmerovom demencijom. Poboljšanje je pokazano kod uobičajene upotrebe leka kao monoterapije ili, u kasnijim fazama bolesti, u kombinaciji sa NMDA antagonistom. (10, 11, 12, 13, 14, 15, 16) Uočeno je konzistentno poboljšanje na globalnim, kognitivnim i funkcionalnim skalama. (10) Na ovaj način usporava se progresija bolesti, a pacijenti duže ostaju funkcionalni i uključeni u porodične i socijalne interakcije.

Pozitivan efekat pokazan je i kod teške Alchajmerove bolesti (17), i to je dovelo do toga da je u nekim zemljama odobrena njegova upotreba u ovim slučajevima.
Uticaj donepezila na bihejvioralne i psihijatrijske simptome kod Alchajmerove bolesti je kontroverzan. Iako su neki istraživači uočili poboljšanje (18, 19), u drugim radovima je efekat limitiran. (11, 20) U kombinaciji sa memantinom taj efekat je bio upečatljiviji. (16)

Sigurnosni profil donepezila je pozitivan. Neželjena dejstva su vezana za holinergičko dejstvo leka. Najčešće se javljaju mučnina, dijareja, nesanica, astenija, gubitak težine, malaksalost i anoreksija (21), ali su najčešće tranzitorni i prolaze nakon tri do četiri nedelje. (21) Učestalost neželjenih efekata je manja kod postepenog titriranja leka i savetuje se povećavanje doze sa pet na 10 mg u periodu od četiri do šest nedelja. (21) U kombinaciji sa memantinom nije pokazan porast broja neželjenih efekata leka. (16)
S obzirom na to da se demencija javlja kod starijih osoba kod kojih postoje komorbiditeti i koje često koriste drugu terapiju, ispitivana je pojava neželjenih efekata leka kod politerapije i nije uočeno da se povećava njihova učestalost. (22, 23, 24, 25)

Prirodni tok Alchajmerove demencije je lagano pogoršavanje te postoji dilema u vezi sa tim koliko dugo treba koristiti terapiju i da li je treba isključivati kada je pacijent u stadijumu teške demencije. U nekim radovima je pokazano da isključivanje terapije dovodi do pogoršanja stanja pa se preporučuje da se ne prekida terapija ni u kasnim fazama bolesti. (26, 27)


Dr Dragana Kuljić Obradović, neurolog
KBC „Dr Dragiša Mišović“


1. Ferri CP, Prince M, Brayne C,et al.Global prevalence of dementia: a Delphi consensus study.Lancet2005;366:2112–2117.
2. Packo I.Dementia in Europe Yearbook 2008. Luxem-bourg: AlzheimerEurope, 2008.
3. Hampel H, et al. Biomarkers for Alzheimer’s disease: academic, industry and regulatory perspectives. Nat Rev Drug Discov. 2010;9(7):560–74.
4. Davies P, Maloney AJ. Selective loss of central cholinergic neurons in Alzheimer’s disease. Lancet. 1976;2(8000):1403.
5. Perry EK, Tomlinson BE, Blessed G, Bergmann K, Gibson PH, Perry RH.Correlation of cholinergic abnormalities with senile plaques and mentaltest scores in senile dementia. British Medical Journal. 1978;2(6150):1457–9.
6. Bierer LM, Haroutunian V, Gabriel S, et al. Neurochemical correlates ofdementia severity in Alzheimer’s disease: relative importance of the cholinergicdeficits. Journal of Neurochemistry. 1995;64(2):749–60.
7. Cummings JL, Kaufer D. Neuropsychiatric aspects of Alzheimer’s disease:the cholinergic hypothesis revisited. Neurology. 1996;47(4):876–83.
8. Kuhl DE, Koeppe RA, Minoshima S, et al. In vivo mapping of cerebralacetylcholinesterase activity in aging and Alzheimer’s disease. Neurology.1999;52(4):691–9.
9. Darreh-Shori T, Soininen H. Effects of cholinesterase inhibitors on the activities and protein levels of cholinesterases in the cerebrospinal fluid of patients with Alzheimer’s disease: a review of recent clinical studies. Current Alzheimer Research. 2010;7(1):67–73.
10. Jelic V, Darreh-Shori T. Donepezil: A Review of Pharmacological Characteristics and Role in the Management of Alzheimer DiseaseClinical Medicine Insights: Therapeutics 2010:2 771–788
11. Birks J. Cholinesterase inhibitors for Alzheimer’s disease. Cochrane Data-Base of systematic Reviews (Online). 2006;1:CD005593.
12. Hansen RA, Gartlehner G, Webb AP, Morgan LC, Moore CG, Jonas DE.Efficacy and safety of donepezil, galantamine, and rivastigmine for thetreatment of Alzheimer’s disease: a systematic review and meta-analysis.Clinical Interventions in Aging. 2008;3(2):211–25.
13. Loveman E, Green C, Kirby J, et al. The clinical and cost-effectiveness of donepezil, rivastigmine, galantamine and memantine for Alzheimer’sdisease. Health technology Assessment (Winchester, England). 2006;10(1):iii–iv, ix–xi, 1–160.
14. Seltzer B. Donepezil: an update. Expert Opinion on Pharmacotherapy.2007;8(7):1011–23.
15. Takeda A, Loveman E, Clegg A, et al. A systematic review of the clinicaleffectiveness of donepezil, rivastigmine and galantamine on cognition, qualityof life and adverse events in Alzheimer’s disease. International Journalof Geriatric Psychiatry. 2006;21(1):17–28.
16. Chen R, Chan P-T, Chu H, Lin Y-Z, Chang P-C, Chen C-Y, Chou K-R.Treatment effects between monotherapy ofdonepezil versus combination withmemantine for Alzheimer disease: A metaanalysis.PLOS ONE | https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183586 August 21, 2017
17. Adlimoghaddam A, NeuendorffM, Roy B, Albensi BC A review of clinical treatment considerations of donepezil insevere Alzheimer’s diseaseCNS Neurosci2018;24:876–888.
18. Cummings JL. Alzheimer's disease. N Engl J Med. 2004; 351(1):56±67+110.
19. Feldman H, Gauthier S, Hecker J, Vellas B, Xu Y, Ieni JR, et al. Efficacy and safety of donepezil inpatients with more severe Alzheimer's disease: a subgroup analysis from a randomized, placebo-controlledtrial. Int J Geriatr Psychiatry. 2005; 20(6):559±69.
20. Lockhart IA, Orme ME, Mitchell SA. The efficacy of licensed-indication use of donepezil and memantinemonotherapies for treating behavioural and psychological symptoms of dementia in patients with Alzheimer'sdisease: systematic review and meta-analysis (Provisional abstract). Dement GeriatrCognDis Extra [Internet]. 2011; 1(1):[212±27 pp.].
21. Jackson S, Ham RJ, Wilkinson D. The safety and tolerability of donepezil inpatients with Alzheimer’s disease. Br J Clin Pharmacol. 2004;58 Suppl 1:1–8.
22. Relkin NR, Reichman WE, Orazem J, McRae T. A large, communitybased,open-label trial of donepezil in the treatment of lzheimer’sdisease.Dementia and Geriatric Cognitive Disorders. 2003;16(1):15–24.
23. Black S, Roman GC, Geldmacher DS, et al. Efficacy and tolerability ofdonepezil in vascular dementia: positive results of a 24-week,multicenter,international, randomized, placebo-controlled clinical trial. Stroke;AJournalof Cerebral Circulation. 2003;34(10):2323–30.
24. Wilkinson D, Doody R, Helme R, et al. Donepezil in vascular dementia: arandomized, placebo-controlled study. Neurology. 2003;61(4):479–86.
25. Howard R, et al Donepezil and Memantine for Moderate-to-Severe Alzheimer's Diseasen engl j med 366;10 nejm.org march 8, 2012
26. Nan Zhang, Marc L GordonClinical efficacy and safety of donepezil in the treatment of Alzheimer’s disease in Chinese patients Clinical Interventions in Aging 2018:13 1963–1970




Značaj biomarkera cerebrospinalne tečnosti u postavljanju dijagnoze Alchajmerove bolesti

Senilni plakovi (SP) i neurofibrilarna klubad (NFK), neuropatološke karakteristike Alchajmerove bolesti (AB), poznate su još od opisa prve bolesnice početkom 20. veka. (1) Međutim, identifikacija betaamiloidnog i hiperfosforilisanog tau proteina kao glavnih komponenti SP i NFK redom usledila je tek osam decenija kasnije (2, 3), kada su ustanovljeni i NINCDS-ADRDA kriterijumi za postavljanje kliničke dijagnoze AB. (4) Niska specifičnost i senzitivnost ovih čisto kliničkih kriterijuma (4) pokazana u kasnijim radovima sa histopatološkom potvrdom (5, 6), uvođenje simptomatske terapije (inhibitorima acetilholinesteraze i antagonistima NMDA receptora), kao i najava mogućnosti etiopatogenetskog lečenja, upozorila je na važnost rane i tačne dijagnoze AB. Potraga za odgovarajućim biološkim markerima (biomarkerima), koji bi omogućili veću preciznost klinički postavljane dijagnoze AB, doživela je ekspanziju u poslednje dve decenije. Potencijalni biomarker bi trebalo da detektuje osnovne neuropatofiziološke procese bolesti, da njegova vrednost bude dokazana uneuropatološki potvrđenim slučajevima, dok bi senzitivnost biomarkera za postavljanje dijagnoze AB trebalo da iznosi više od 80%, kao i njegova specifičnost u razlikovanju AB od drugih vrsta demencije. (7) Prema rezultatima velikog broja studija, kao najbolji kandidati za dijagnostičke AB biomarkere izdvojili su se: a) biomarkeri depozicije ili taloženja beta amiloidnog proteina – niske koncentracije Aβ proteina sa 42 amino-kiseline (Aβ42) u cerebrospinalnoj tečnosti (CST) i pozitivna amiloidna pozitronska emisiona tomografija (PET) mozga; b) biomarkeri neurodegeneracije – povišene koncentracije ukupnog tau (T-tau) i hiperfosforilisanog tau proteina (P-tau) u CST; hipometabolizam glukoze u predominantno posteriornim moždanim regionima viđen fluorodeoksiglukoza (FDG) – PET-om mozga; nalaz karakterističnog obrasca atrofije strukturnom magnetnom rezonancom (MR) mozga. (8, 9) Upravo je CST prihvaćen kao dobar izvor biomarkera, s obzirom na to da je u neposrednoj komunikaciji sa ekstracelularnim strukturama moždanog parenhima čije se promene odražavaju i u CST.

Biomarkeri CST u postavljanju dijagnoze AB
Aβ nastaje enzimskom razgradnjom amiloidnog prekurskog proteina (APP), transmembranskog neuronalnog glikoproteina (10, 11). Naime, enzimi β i γ sekretaze učestvuju u zasecanju APP, što vodi stvaranju dve izoforme Aβ, sastavljene od 40 i 42 amino-kiseline. Aβ42 predstavlja patogeniju formu sa velikom sklonošću ka taloženju i formiranju ekstracelularnih SP, jedne od glavnih patoloških karakteristika AB.

Otkada su 1995. godine prvi put pokazane znatno snižene koncentracije Aβ42 u CST obolelih od AB (12), brojne studije (8, 9) i skorašnja metaanaliza 131studije (13) potvrdile su za oko 50% niže vrednosti A42 u CST bolesnika sa AB u odnosu na kontrolnu grupu zdravih starih osoba. Istraživanja sa patohistološkom potvrdom AB ukazuju na važnu korelaciju između niskih vrednosti Aβ42 u CST i velike količine amiloidnih plakova u hipokampusu i neokortikalnim strukturama (14), dok je skorašnja metaanaliza pokazala visoku konkordantnost (92–97%) između koncentracija A42 u CST i moždanog amiloidnog opterećenja merenog PET amiloidnim imidžingom (nekoliko različitih amiloidnih liganada). (15) Navedeni dokazi snažno podržavaju činjenicu da su niske vrednosti A42 u CST obolelih od AB posledica taloženja i sekvestracije A42 u SP, čime se smanjuje njegova sekrecija u CST. (16) Za razliku od Aβ42, studije su konzistentne u nalazima da se koncentracija Aβ40 u CST ne menja u AB. (13) Međutim, snižen odnos Aβ42/Aβ40 omogućava višu preciznost u postavljanju dijagnoze AB, kao i višu konkordantnost sa moždanim amiloidnim opterećenjem (merenim amiloidnim PET-om) u odnosu na Aβ42 kao pojedinačnim biomarkerom. (17,18)
Tau protein je lociran u aksonima neurona, gde doprinosi stabilnosti citoskeleta vezujući se za mikrotubule, što je značajno za aksonalnu funkciju i transport. (19) U hiperfosforilisanom stanju tau protein gubi sposobnost vezivanja za tubulin aksonalnih mikrotubula, čime je njihova stabilnost ugrožena, a upravo se ova hiperfosforilisana, patološka forma nalazi u osnovi intracelularnih NFK, jedne od patoloških karakteristika AB. (3)

Znatno povišene vrednosti T-tau i P-tau u CST su pokazane kod bolesnika sa AB, a ovaj nalaz je od tada potvrđen u brojnim istraživanjima. (13) Vrednosti T-tau u CST smatraju se markerom „stanja“ reflektujući intenzitet neurodegeneracije ili stepena akutne neuronalne lezije, što je podržano posebno visokim vrednostima ovog markera u CST obolelih od Krojcfeld–Jakobsove bolesti (CJB) (20) i stanju posle akutnog moždanog udara (AMU). (21) S druge strane, vrednosti P-tau se ne menjaju u AMU (21) ili su blago povišene (za razliku od ogromnog povećanja T-tau) u neurodegenerativnim bolestima koje se ne karakterišu NFK, kakva je CJB (20), sugerišući da P-tau nije samo marker neuronalnog oštećenja ili degeneracije nego označava i stepen fosforilacije tau proteina, a samim tim moguće je da ukazuje na količinu NFK u mozgu bolesnika sa AB. (22)

Procenjujući povezanost kliničke dijagnoze AB sa patohistološkim nalazom, Engelborgs i autori( 23) pokazuju da A42,T-tau i P-tau u CST imaju senzitivnost i specifičnost od preko 80% u postavljanju zaživotne dijagnoze AB, što ih čini adekvatnim in vivo surogat markerima za potvrdu neuropatologije karakteristične za AB. Važan korak ka biološkoj deficiniji AB učinjen je 2007. godine, kada je Internacionalna radna grupa (IWG) predvođena Brunom Duboom (24) objavila prve istraživačke kriterijume za dijagnozu prodromalne AB, prvi put uvodeći biomarkere (biomarkeri CST, volumetrijska MR i amiloidni PET imidžing). Navedene promene bile su temelj reviziji dijagnostičkih kriterijuma za AB četiri godine kasnije (25), prema kojima profil biomarkera karakterističan za AB povećava sigurnost njene kliničke dijagnoze. Dakle, definisanje AB kao čisto kliničkog entiteta (4) pomera se ka primarno patohistološkom, odnosno biomarkerima potvrđenom patološkom procesu. Nedavna revizija istraživačkih IWG kriterijuma ističe centralno mesto biomarkera CST (A42,T-tau i P-tau) (26) zajedno sa amiloidnim PET-om, dok je topografskim biomarkerima (volumetrijska MR i FDG-PET) dodeljena uloga praćenja neurodegeneracije, odnosno toka bolesti.

Biomarkeri CST u ranoj i diferencijalnoj dijagnozi AB
Uloga biomarkera CST u postavljanju dijagnoze AB svakako je najveća u najranijem simptomatskom stadijumu – blagom kognitivnom poremećaju (BKP). Velika prospektivna studija (27), koja je pratila bolesnike sa BKP u toku četiri do sedam godina pokazala je visoku dijagnostičku senzitivnost (95%) kombinacije niskih vrednosti Aβ42 i povišenih vrednosti T-tau/P-tau u predikciji dijagnoze AB, uz istovremeno visoku specifičnost u diferenciranju onih bolesnika kojisu razvili AB, onih koji nisu progredirali u demenciju (stabilni BKP), kao i onih koji su razvili druge tipove demencija (frontotemporalna demencija (FTD), demencija sa Levijevim telima (DLT)). Ovaj nalaz je kasnije potvrđen u velikim multicentričnim studijama, Descripa (28), ADNI (29) i Swedish Brain Power Study (30) i veoma je ohrabrujuć s aspekta mogućnosti uvođenja terapije koja modifikuje tok bolesti već u najranijem stadijumu AB, kada je benefit za bolesnike najveći. Zanimljivo je da je nekoliko studija pokazalo niske vrednostiAβ42 u CST kognitivno očuvanih starijih osoba koje su kasnije razvile AB (preklinička AB), dok značajne promene P-tau i T-tau nisu zabeležene. (31,32) Ovakav nalaz ukazuje na sposobnost Aβ42, ali ne i T-tau i P-tau, u predikciji kognitivnog oštećenja u populaciji zdravih starih osoba. Naime, oko 20–40% kognitivno očuvanih starijih osoba ima znatno taloženje Aβ dokazano smanjenom koncentracijom Aβ42 u CST ili PET amiloidnim imidžingom (33), što je potvrđeno i studijama sa histopatološkom potvrdom. (34) Navedeni rezultati podržavaju hipotezu da biomarkeri amiloidnog taloženja postaju patološki pre razvoja klinički manifestne bolesti, možda čak i dve decenije ranije. (32) U prilog ovoj pretpostavci ide i podatak da se koncentracija Aβ42 u CST (35) ne menja znatno u daljem toku bolesti, odnosno dostiže plato i ne korelira sa kognitivnim oštećenjem, što Aβ42 čini veoma atraktivnim biomarkerom za ranu detekciju AB. (9) S druge strane, T-tau i P-tau u CST nisu izmenjeni u prekliničkoj AB (31, 32), a povećanje njihove koncentacije najverovatnije počinje u stadijumu BKP (9, 27, 31, 32) i nastavlja da se menja tokom dalje progresije bolesti korelišući sa stepenom kognitivnog oštećenja (36).

Kombinacija Aβ42, P-tau i T-tau u CST je superiorna u odnosu na pojedinačne biomarkere, kako u postavljanju dijagnoze, tako i u diferencijalnoj dijagnozi AB. (22, 23) Poseban značaj u razlikovanju AB od takozvanih nealchajmerovih demencija ima P-tau 181 (tau protein fosforilisan na 181. AK ostatku) u kombinaciji sa Aβ42 i T-tau (37, 38), kao i odnos Aβ42/P-tau 181 (37, 38). Specifičnost P-tau za AB u odnosu na druge vrste demencija je veća u poređenju sa ostalima parametrima (Aβ42 i T-tau), s obzirom na to da se njegove normalne vrednosti nalaze u vaskularnoj demenciji (VD), FTD, DLT, kao i CJB (20, 39–41). Normalne vrednosti ovog biomarkera nađene su i u psihijatrijskim bolestima kao što je depresija (42) i hroničnim neurološkim bolestima: amiotrofičnoj lateralnoj sklerozi i Parkinsonovoj bolesti (PB). (43, 44) Zaista, na grupnom nivou povišene vrednosti P-tau u CST se nalaze samo u AB, a ne i u drugim neurodegenerativnim bolestima. (45)

Uprkos jakim dokazima o značaju Aβ42 u CST kao biomarkeru, posebno za ranu AB, kao jedan od nedostataka navodi se nalaz sniženih koncentacija ovog biomarkera u VD, DLT, CJB i FTD (22) u poređenju sa zdravim starim osobama. Iako su vrednosti Aβ42 u CST obično niže u AB u odnosu na VD i DLT (22), ovo preklapanje znatno limitira moć diskriminacije. Međutim, skorašnji radovi pokazuju da sniženje odnosa Aβ42/Aβ40 preciznije diferencira AB od kontrolne grupe zdravih, FTD, VD i DLT u odnosu na Aβ42 (46), a u razlikovanju AB od nealchajmerovih demencija ima isti učinak kao i kombinacija Aβ42, P-tau i T-tau u CST (47), ukazujući na to da je odnos Aβ42/Aβ40 dragocen u diferencijalnoj dijagnozi demencija.

Normalne vrednosti T-tau nađene su u drugim veoma važnim diferencijalnim dijagnostičkim stanjima kao što su depresija, alkoholna demencija i u degenerativnim bolestima (PB) (48, 49), dok su različiti rezultati dobijeni kada je VD u pitanju. (49, 50) Blagi do umereni porast koncentracije T-tau nađen je u FTD u nekim (49, 51), ali ne i svim izveštajima. (52)

Zaključak
Biomarkeri CST su uvršćeni u revidirane istraživačke i dijagnostičke kriterijume za AB po kojima je kombinacija niskih vrednosti Aβ42 i povišenih vrednosti T-tau i/ili P-tau profil koji odgovara AB. Iako je kliničko ispitivanje (uključujući i neuropsihološko testiranje) još uvek zlatni standard u dijagnostici AB, biomarkeri CST se uvode u svakodnevnu kliničku praksu kao in vivo surogat markeri za potvrdu neuropatologije karakteristične za AB. Patološke vrednosti biomarkera CST indikuju viši stepen sigurnosti dijagnoze AB, posebno u njenom početnom stadijumu (BKP usled AB), a važni su i u razlikovanju AB od psihijatrijskih poremećaja i drugih tipova demencija, što je sve od značaja za ranu i preciznu dijagnozu, posebno u svetlu mogućnosti etiopatogenetskog lečenja.


Gorana Mandić Stojmenović, Klinika za neurologiju, KCS


Literatura

1. Alzheimer A. Uber eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde. Allgemeine Zeitschrift fuer Psychiatrie 1907;64:146–8.
2. Masters CL, Simms G, Weinman NA, Multhaup G, McDonald BL, Beyreuther K. Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1985;82(12):4245-9.
3. Grundke-Iqbal I, Iqbal K, Tung YC, Quinlan M, Wisniewski HM, Binder LI. Abnormal phosphorylation of the microtubule-associated protein tau (tau) in Alzheimer cytoskeletal pathology. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1986;83(13):4913-7.
4. McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Stadlan EM. Clinical diagnosis of Alzheimer’s disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of department of health and human services task force on Alzheimer’s disease. Neurology 1984 Jul;34 (7):939-44.
5. Beach TG, Monsell SE, Phillips LE, Kukull W. Accuracy of the clinical diagnosis of Alzheimer disease at National Institute on Aging Alzheimer Disease Centers, 2005-2010. Journal of neuropathology and experimental neurology. 2012;71(4):266-73.
6. Knopman DS, DeKosky ST, Cummings JL, Chui H, Corey-Bloom J, Relkin N, et al. Practice parameter: diagnosis of dementia (an evidence-based review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2001;56(9):1143-53.
7. The Ronald and Nancy Reagan Research Institute of the Alzheimer’s Association and the National Institute on Aging Working Group. Consensus report of the Working Group on: Molecular and Biochemical Markers of Alzheimer’s Disease. Neurobiol Aging 1998;19(2):109-16.
8. Scheltens P, Blennow K, Breteler MM, de Strooper B, Frisoni GB, Salloway S et al. Alzheimer's disease.Lancet 2016;388(10043):505-17.
9. Jack CR Jr , Knopman DS, Jagust WJ, Shaw LM, Aisen PS, Weiner MW et al. Hypothetical model of dynamic biomarkers of the Alzheimer's pathological cascade.Lancet Neurol2010;9(1):119-28.
10. Glenner GG, Wong CW. Alzheimer’s disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein. Biochem Biophys Res Commun 1984:16;120(3):885-90.
11. Tanzi RE, Gusella JF, Watkins PC, Bruns GA, St George-Hyslop P, Van Keuren MLetal. Amyloid beta protein gene: cDNA, mRNA distribution, and genetic linkage near the Alzheimer locus. Science 1987;235(4791):880-4.
12. Motter R, Vigo-Pelfrey C, Kholodenko D, Barbour R, Johnson-Wood K, Galasko D, et al. Reduction of β-amyloid peptide42 in the cerebrospinal fluid of patients with Alzheimer’s disease. Ann Neurol 1995 Oct;38 (4):643-8.
13. Olsson B, Lautner R, Andreasson U, Ohrfelt A, Portelius E, Bjerke M, et al. CSF and blood biomarkers for the diagnosis of Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. Lancet neurology2016;15(7):673-84.
14. Strozyk D, Blennow K, White LR, Launer LJ. CSF Aβ42 levels correlate with amyloid-neuropathology in a population-based autopsy study. Neurology 2003;60(4):652-6.
15. Blennow K, Mattsson N, Scholl M, Hansson O,Zetterberg H. Amyloid biomarkers in Alzheimer’sdisease. Trends Pharmacol Sci2015;36(5):297–309.
16. Andreasen N, Hesse C, Davidsson P, Minthon L, Wallin A, Winblad B, et al. Cerebrospinal fluid beta-amyloid(1-42) in Alzheimer disease: differences between early- and late-onset Alzheimer disease and stability during the course of disease. Archives of neurology1999;56(6):673-80.
17. Hansson O, Zetterberg H, Buchhave P, Andreasson U, Londos E, Minthon L, et al. Prediction of Alzheimer's disease using the CSF Abeta42/Abeta40 ratio in patients with mild cognitive impairment. Dementia and geriatric cognitive disorders2007;23(5):316-20.
18. Lewczuk P, Matzen A, Blennow K, Parnetti L, Molinuevo JL, Eusebi P, et al. Cerebrospinal Fluid Abeta42/40 Corresponds Better than Abeta42 to Amyloid PET in Alzheimer's Disease. J Alzheimers Dis 2017;55(2):813-22.
19. Goedert M, Spillantini MG, Potier MC, Ulrich J, Crowther RA. Cloning and sequencing of the cDNA encoding an isoform of microtubule-associated protein tau containing four tandem repeats: differential expression of tau protein mRNAs in humanbrain. EMBO J 1989;8 (2):393-9.
20. Skillback T, Rosen C, Asztely F, Mattsson N, Blennow K, Zetterberg H. Diagnostic performance of cerebrospinal fluid total tau and phosphorylated tau in Creutzfeldt-Jakob disease: results from the Swedish Mortality Registry. JAMA Neurol 2014;71(4):476-83.
21. Hesse C, Rosengren L, Andreasen N, Davidsson P, Vanderstichele H, Vanmechelen E, et al. Transient increase in total tau but not phospho-tau in human cerebrospinal fluid after acute stroke. Neurosci Lett 2001;297(3):187-90.
22. Bjerke M, Engelborghs S.Cerebrospinal Fluid Biomarkers for Early andDifferential Alzheimer's Disease Diagnosis.J Alzheimers Dis 2018;62(3):1199-1209.
23. Engelborghs S, De Vreese K, Van de Casteele T, Vanderstichele H, Van Everbroeck B, Cras P, Martin JJ, Vanmechelen E, De Deyn PP. Diagnostic performance of a CSF-biomarker panel in autopsy-confirmed dementia. Neurobiol Aging 2008; 1143-1159.
24. Dubois B, Feldman HH, Jacova C, Dekosky ST, Barberger-Gateau P, Cummings J, et al. Research criteria for the diagnosis of Alzheimer's disease: revising the NINCDS-ADRDA criteria. Lancet neurology. 2007;6(8):734-46.
25. McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, Hyman BT, Jack CR Jr, Kawas CH et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement 2011;7(3):263-9.
26. Dubois B, Feldman HH, Jacova C, Hampel H, Molinuevo JL, Blennow K, et al. Advancing research diagnostic criteria for Alzheimer’s disease: The IWG-2 criteria. Lancet Neurol 2014;13:614-29.
27. Hansson O, Zetterberg H, Buchhave P, Londos E, Blennow K, Minthon L. Association between CSF biomarkers and incipient Alzheimer's disease in patients with mild cognitive impairment: a follow-up study. Lancet neurology 2006;5(3):228-34.
28. Visser PJ, Verhey F, Knol DL, Scheltens P, Wahlund LO, Freund-Levi Y, et al. Prevalence and prognostic value of CSF markers of Alzheimer's disease pathology in patients with subjective cognitive impairment or mild cognitive impairment in the DESCRIPA study: a prospective cohort study. Lancet neurology 2009;8(7):619-27.
29. Shaw LM, Vanderstichele H, Knapik-Czajka M, Clark CM, Aisen PS, Petersen RC, et al. Cerebrospinal fluid biomarker signature in Alzheimer's disease neuroimaging initiative subjects. Annals of neurology 2009;65(4):403-13.
30. Mattsson N, Zetterberg H, Hansson O, Andreasen N, Parnetti L, Jonsson M, et al. CSF biomarkers and incipient Alzheimer disease in patients with mild cognitive impairment. JAMA : the journal of the American Medical Association 2009;302(4):385-93.
31. Skoog I, Davidsson P, Aevarsson O, Vanderstichele H, Vanmechelen E, Blennow K. Cerebrospinal fluid beta-amyloid 42 is reduced before the onset of sporadic dementia: a population-based study in 85-year-olds. Dementia and geriatric cognitive disorders2003;15(3):169-76.
32. Buchhave P, Minthon L, Zetterberg H,Wallin AK, Blennow K, Hansson O . Cerebrospinal fluid levels of betaamyloid 1-42, but not of tau, are fully changed already 5 to 10 years before the onset of Alzheimer dementia. Arch Gen Psychiatry 2012:69;98-106.
33. Shaw LM, Vanderstichele H, Knapik-Czajka M, Clark CM, Aisen PS, Petersen R et al; Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative. Cerebrospinal fluid biomarker signature in Alzheimer’s disease neuroimaging initiative subjects. Ann Neurol 2009; 65(4):403–13.
34. Savva GM, Wharton SB, Ince PG, Forster G, Matthews FE, Brayne C. Age, neuropathology, and dementia. N Engl J Med 2009;360(22):2302–9.
35. Jack CR Jr, Lowe VJ, Weigand SD, Wiste HJ, Senjem ML, Knopman DS, et al. Serial PIB and MRI in normal, mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease: implications for sequence of pathological events in Alzheimer’s disease. Brain 2009;132(Pt-5):1355–65.
36. Bouwman FH, van der Flier WM, Schoonenboom NS, van Elk EJ, Kok A, Rijmen F et al. Longitudinal changes of CSF biomarkers in memory clinic patients.Neurology 2007;69(10):1006–11.
37. Koopman K, Le Bastard N, Martin JJ, Nagels G, DeDeyn PP, Engelborghs S. Improved discriminationof autopsy-confirmed Alzheimer’s disease (AD) from non-AD dementias using CSF P-tau(181P). Neurochem Int 2009;55:214-8.
38. Struyfs H, Niemantsverdriet E, Goossens J, Fransen E, MartinJJ, De Deyn PP, Engelborghs S. Cerebrospinalfluid P-Tau181P: Biomarker for improved differential dementia diagnosis. Front Neurol 2015;6:138.
39. Hampel H, Buerger K, Zinkowski R, Teipel SJ, Goernitz A, Andreasen N, et al. Measurement of phosphorylated tau epitopes in the differential diagnosis of Alzheimer disease: a comparative cerebrospinal fluid study. Archives of general psychiatry 2004;61(1):95-102.
40. Buerger K, Zinkowski R, Teipel SJ, Tapiola T, Arai H, Blennow K, et al. Differential diagnosis of Alzheimer’s disease with cerebrospinal fluid levels of tau protein phosphorylated at threonine 231. Arch Neurol 2002;59:1267-72.
41. Parnetti L, Lanari A, Amici S, Gallai V, Vanmechelen E, Hulstaert F; Phospho-Tau International Study Group. CSF phosphorylated tau is a possible marker for discriminating Alzheimer’s disease from dementia with Lewy bodies.Neurol Sci 2001;22:77-8.
42. Buerger K, Zinkowski R, Teipel SJ, Arai H, DeBernardis J, Kerkman D, et al. Differentiation of geriatric major depression from Alzheimer’sdiseasewithCSFtauproteinphosphorylatedatthreonine 231. Am J Psychiatry 2003;160:376-9.
43. Sjögren M, Davidsson P, Wallin A, Granérus AK, Grundström E, Askmark H, et al. Decreased CSF β-amyloid42 in Alzheimer’s disease and amyotrophic lateral sclerosis may reflect mismetabolism of-amyloid induced by separatemechanisms. Dementia Geriatr Cogn Disord 2002;13:112–8.
44. Sjogren M, Davidsson P, Tullberg M, Minthon L, Wallin A, Wikkelso C, et al. Both total and hyperphosphorylated tau areincreased in Alzheimer’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001;70(5):624-30.
45. Blennow K, Zetterberg H.J Biomarkers for Alzheimer's disease: current status and prospects for the future.Intern Med 2018;284(6):643-63.
46. Janelidze S, ZetterbergH,Mattsson N, Palmqvist S,Vanderstichele H, Lindberg O, et al. CSF Abeta42/Abeta40 and Abeta42/Abeta38 ratios: Better diagnostic markers of Alzheimer disease. AnnClin Transl Neurol 2016; 3:154-65.
47. Struyfs H, Van Broeck B, Timmers M, Fransen E, Sleegers K, Van Broeckhoven C, et al. Diagnostic accuracy of cerebrospinal fluid amyloid-beta isoforms for early and differential dementia diagnosis. J Alzheimers Dis 2015:45,813-22.
48. Morikawa Y, Arai H, Matsushita S, Kato M, Higuchi S, Miura M, et al. Cerebrospinal fluid tau protein levels in demented and nondemented alcoholics. Alcohol Clin Exp Res 1999;23 (4):575-7.
49. Vigo-Pelfrey C, Seubert P, Barbour R, Blomquist C, Lee M, Lee D, etal. Elevationofmicrotubule-associatedproteintauinthecerebrospinalfluidofpatientswithAlzheimer’sdisease. Neurology1995;45:788-93.
50. Shoji M, Matsubara E, Kanai M, Watanabe M, Nakamura T, Tomidokoro Y, et al. Combination assay of CSF tau, A beta 1-40 and A beta 1-42(43) as a biochemical marker of Alzheimer’s disease. J Neurol Sci 1998 ;158 :134-40.
51. Green AJ, Harvey RJ, Thompson EJ, Rossor MN. Increased tau in the cerebrospinal fluid of patients with frontotemporal dementia and Alzheimer’s disease. Neurosci Lett 1999 Jan 8;259 (2):133-5.
52. 157. Sjogren M, Davidsson P, Tullberg M, Minthon L, Wallin A, Wikkelso C, et al. Both total and hyperphosphorylated tau areincreased in Alzheimer’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001;70(5):624-30.





Diferencijalna dijagnoza demencije sa Levijevim telima prema Alchajmerovoj bolesti

Učestalost demencije sa Levijevim telima (DLT) varira u različitim epidemiološkim studijama (prevalenca od 0% do 22,5% svih oblika demencija) najverovatnije zbog toga što se na ovu vrstu demencije ne pomišlja ili se pogrešno dijagnostikuje. DLT se često pogrešno prepoznaje upravo kao AB ili Parkisnonova bolest (PB) sa kognitivnim oštećenjem, tj. demencijom (PDD). [1,2]

Ključne kliničke karakteristike DLT su kognitivno oštećenje, parkinsonizam, vizuelne halucinacije i fluktuacije u kognitivnom funkcionisanju. [2] Poremećaj pamćenja ne mora biti značajan u DLT, pogotovo na početku bolesti, dok često viđamo oštećenja u domenu pažnje, egzekutivnih i vizuoprostornih funkcija. Rekurentne, dobro formirane vizuelne halucinacije su još jedna od glavnih karakteristika ove bolesti. Uobičajeno su to halucinacije ljudi, životinja, oblika jakih boja, koje ne moraju biti uznemiravajuće i često bolesnici mogu imati očuvan uvid realnosti. Parkinsonizam koji se javlja u DLT najčešće je simetričan, simptomi slabije reaguju na terapiju levodopom, a tremor u miru je ređe prisutan. Prema važećim kriterijumima u DLT, demencija bi trebalo da se razvije u periodu do godinu dana od nastanka ekstrapiramidnih simptoma. [2] Fluktuacije u kognitivnom funkcionisanju, pa čak i u stanju svesti gde pacijent jedan dan u potpunosti adekvatno učestvuje u konverzaciji, dok je drugi dan pospan, nezainteresovan, gotovo da ne progovara, prestavljaju jedan od važnih dijagnostičkih kriterijuma. Ukoliko imamo pacijenta sa demencijom i nekom od gorenavedenih glavnih karakteristika, prisustvo poremećaja ponašanja u REM fazi spavanja (živi snovi udruženi sa prostim ili kompleksnim ponašanjem; RBD), izražena osetljivost na tipične neuroleptike, kao i nalaz sniženog preuzimanja dopamina na nivou strijatuma pomoću jodno fotonske emisione kompjuterske tomografije (DAT-SPECT) ili pozitronske emisione tomografije (PET), dodatno će ići u prilog dijagnozi DLT. Podržavajuće karakteristike za DLT su i autonomna disfunkcija, ponavljani padovi, halucinacije u drugim modalitetima, depresija, sniženje metablizma u predelu okcipitalnih regiona (SPECT, PET). [3,4] (tabela 1)

Koje kliničke karakteristike nam mogu pomoći u diferencijalnoj dijagnozi DLT i AB?
AB i DLT na početku bolesti jasno razlikuje profil neuropsihološkog oštećenja. Kod DLT isti odgovara, kako je ranije rečeno, oštećenju u domenu pažnje, egzekutivnih i vizuoprostornih funkcija (otežano rešavanje problema i planiranje, dezorijentacija u prostoru...) uz relativno očuvano epizodično pamćenje na početku bolesti. [5] Kod AB najčešće je prisutno dominantno oštećenje epizodičkog pamćenja uz oštećenu rekogniciju. [6] Rana pojava dobro formiranih vizuelnih halucinacija je još jedna važna klinička karakteristika DLT koja se znatno češće javlja u DLT (60–80%) u poređenju sa AB. [6,7] U DLT halucinacije su prisutne na početku bolesti, dok se u AB obično javljaju u kasnijim stadijumima oboljenja. [6, 7] Fluktuacije u kognitivnom funkcionisanju javljaju se i u AB, međutim, u DLT one su prisutne od početka i znatno su izraženije. [6, 7] Ukoliko se javi u AB, parkinsonizam je obično neresponsivan na levodopu i simetričan kao i u DLT, ali sa blažom kliničkom ekspresijom i javlja se u poslednjem stadijumu bolesti, a ne u istoj godini kao i kognitivno oštećenje, što je slučaj sa DLT. [6, 7] Potencijalno u AB parkinsonizam može biti i jatrogen, dok je za DLT prisutna već pomenuta preosetljvost na neuroleptike. [6,7]

Koje dopunske dijagnostičke analize nam mogu pomoći u diferencijalnoj dijagnozi DLT i AB?
Pokazano je da nalaz na strukturnoj MR glave ne predstavlja pouzdano oruđe u diferencijalnoj dijagnozi DLT i AB. [8].
SPECT i PET studije su pokazale hipoperfuziju i snižen metabolizam glukoze na nivou parijetalnih i okcipitalnih regiona kod bolesnika sa DLT. [9] (slika 1). Međutim, ovakav nalaz može izostati i pokazivati nalaz sličan kao i u AB (snižen metabolizam glukoze u parijetotemporalnim regionima), zbog čega je u razlikovanju ove dve vrste demencija, kako je pokazano u velikom broju studija, najpozdanija metoda neuroimidžinga koja procenjuje preuzimanje dopamina na presinaptičkom nivou u okviru strijonigralnih projekcija. 123I-2β-Carbomethoxy-3β-(4-iodophenyl)-N-(3-fluoropropyl) nortropane (123I-FP-CIT), ligand koji se vezuje za presinaptički dopaminski transporter (DAT), može se koristiti u analizi integriteta strijonigralnih projekcija. Prethodne studije su pokazale da patološki nalaz DAT SPECT-a (slika 1) znatno povećava sigurnost dijagnoze DLT u poređenju sa isključivo kliničkim kriterijumima i omogućava diferenciranje DLT u odnosu na druge demencije sa velikom verovatnoćom, posebno u odnosu na AB, gde je nalaz na DAT-SPECT-u normalan. [10]


Kl. ass. dr sc. med. Tanja Stojković


Literatura

1. Vann Jones SA, O'Brien JT. The prevalence and incidence of dementia with Lewy bodies: a systematic review of population and clinical studies. Psychol Med. 2014;44:673–83.
2. McKeith IG, Boeve BF, Dickson DW, et al. Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies: Fourth consensus report of the DLB Consortium. Neurology. 2017;89(1):88-100.
3. McKeith I, Mintzer J, Aarsland D, Burn D, Chiu H, Cohen-Mansfield J, et al. Dementia with Lewy bodies. Lancet Neurol. 2004;3:19–28.
4. McKeith I, Fairbairn A, Perry R, et al. Neuroleptic sensitivity in patients with senile dementia of Lewy body type. BMJ. 1992:305:673-78.
5. Simard M, van Reekum R, Cohen T. A review of the cognitive and behavioral symptoms in dementia with Lewy bodies. J Neuropsychiatr Clin Neurosci. 2000: 12:425-50.
6. Rabinovici GD. Late-onset Alzheimer Disease. Continuum (Minneap Minn). 2019;25(1):14-33.
7. Armstrong MJ. Lewy Body Dementias. Continuum (Minneap Minn). 2019;25(1):128-146.
8. Hanagasi HA, Bilgiç B, Emre M. Neuroimaging, biomarkers, and management of dementia with lewy bodies. Front Neurol. 2013;7;4:151
9. O’Brien JT. Role of imaging techniques in the diagnosis of dementia. Br J Radiol. 2007;80 spec No 2:S70-19.
10. Walker Z, Costa DC,Walker RW, Shaw K, Gacinovic S, Stevens T, et al. Differentiation of dementia with Lewy bodies from Alzheimer’s disease using a dopaminergic presynaptic ligand. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002;73:134–40.




Neamnestičke varijante Alchajmerove bolesti: dijagnostički izazov

Poremećaj pamćenja se tradicionalno smatra najznačajnijim i najranijim simptomom Alchajmerove bolesti (AB). Uobičajena klinička slika AB uključuje tzv. hipokampalni tip poremećaja epizodičkog pamćenja. Zbog obostrane disfunkcije hipokampusa kod pacijenata se engrami (zapisi) pamćenja ne formiraju i zbog toga je za ovu bolest karakteristično da podsećanje ne ublažava znatno smetnje prisećanja. Naravno, iako je u ovom najčešćem kognitivnom fenotipu AB poremećaj pamćenja prvi i najznačajniji simptom, u daljem toku nastaje oštećenje i drugih kognitvnih funkcija, poput pažnje, vizuospacijalnih, jezičkih i egzekutivnih funkcija, kao i poremećaj ponašanja. Sve do aktuelnih revizija kriterijuma za kliničku dijagnozu AB smatralo se da je poremećaj pamćenja obavezan simptom demencije u AB. Ipak, sada je poznato da pamćenje nije uvek primarni kognitivni poremećaj u Alchajmerovoj bolesti. Neamnestičke kliničke prezentacije AB se više ne smatraju atipičnim, već samo ređim.

Prema opšte prihvaćenim NIA-AA kriterijumima (2011), za dijagnozu demencije u Alchajmerovoj bolesti, kao i IWG-2 istraživačkih kriterijuma, prepoznaju se tri najvažnije neamnestičke prezentacije AB u kojima dominira poremećaj vizuospacijalnih, jezičkih ili egzekutivnih funkcija. Neamnestički kognitivni fenotipovi AB se ređe prepoznaju i ovi sindromi se često preklapaju sa kliničkim ispoljavanjima karakterističnim za frontotemporalnu demenciju. Diferencijalna dijagnoza može biti veoma teška i od velike su pomoći biomarkeri Alchajemerove bolesti.

1. Posteriorna varijanta AB (posteriorna kortikalna atrofija)
Za ovu varijantu AB se koristi termin posteriorna kortikalna atrofija (PKA), koji označava karakterističan kliničko-radiološki sindrom. PKA je sindrom sporo progredirajuće demencije koju karakteriše rana pojava vizuelne agnozije praćene najčešće elementima Balintovog i Gerstmanovog sindroma, aleksijom, apraksijom, prostornom dezorijentacijom i homonimnim ispadima u vidnom polju. Osnovna karakteristika ovog sindroma je disocijacija između narušenih vizuospacijalnih funkcija i relativno očuvanih mnestičkih, jezičkih funkcija, ličnosti i uvida u bolest, naročito u ranim i srednjim stadijumima obolenja. PKA je prvi opisao Frenk Benson 1988. godine koji je uzrok demencije našao u atrofiji posteriornog parietalnog i okcipitalnog režnja, što je ovom kliničkom sindromu i dalo ime. Ova vrsta demencije tipično počinje između 50. i 65. godine. Relativno je redak sindrom i javlja se kod 13% slučajeva demencije sa ranim početkom. Nažalost, dijagnoza PKA se najčešće kasno postavlja. Pacijenti se obično dugo leče kod oftalmologa. Tek kada se pojave i simptomi koji nisu vezani za vizuspacijalni domen, ovi pacijenti bivaju upućeni neurologu.

Prema IWG-2 kriterijumima se razlikuju: okcipitotemporalna varijanta PKA, koju karakteriše progresivno oštećenje pre svega vizuoperceptivnih funkcija i vizuelne identifikacije objekata, simbola, reči i lica, i biparijetalna varijanta PKA sa elementima Gerstmanovog sindroma, Balintovog sindroma, apraksije i neglekta. Da bi se postavila dijagnoza PKA, neophodno je isključiti postojanje intrakranijalnog ekspanzivnog procesa, signifikantne cerebrovaskularne bolesti, oštećenje čula vida ili vidnog puta. Vizuelizacionim tehnikama se evidentira predominantna okcipitoparijetalna ili okcipitotemporalna atrofija. Etiologija PKA, pored AB, može biti i demencija sa Levijevim telima, kortikobazalna degeneracija ili prionska bolest. Zbog toga je važna uloga biomarkera u potvrđivanju dijagnoze posteriorne varijante AB.

2. Logopenijska varijanta AB (logopenijska varijanta primarne progresivne afazije)
Termin primarna progresivna afazija (PPA) označava progresivne smetnje jezičkih funkcija koje se povezuju sa atrofijom frontalnih i temporalnih regija leve hemisfere. Pored nefluentne i semantičke varijante PPA, koje se sreću u okviru frontotemporalne demencije (FTD), logopenijska varijanta PPA je uzrokovana Alchajmerovom bolešću. Osnovne karakteristike ove varijante PPA je rano prisustvo oštećenog prizivanja pojedinačnih reči u spontanom govoru, poremećaj imenovanja i repetitivnog govora uz relativnu očuvanost semantičkih, sintaksičkih i motornih elemenata govora. Tegobe su progresivne. Karakterističan je spor govor, isprekidan čestim pauzama, ali bez izraženog agramatizma, što razlikuje logopenijsku od nefluentne varijante PPA. Za razliku od semnatičke varijante PPA, očuvano je razumevanje pojedinačnih reči i znanje o objektima.

3. Frontalna varijanta AB
Najređa od pomenutih varijanti AB je ona čiji kognitivni profil odgovara frontalnom sindromu. Opisane su dve grupe pacijenata: pacijenti kod kojih dominira progresivni poremećaj egzekutivnih funkcija koji se evidentira neuropsihološkim testiranjem i pacijenti sa ranim izmenama ličnosti i promenama u ponašanju poput dezinhibicije, apatije i kompulsivnosti. Klinička slika frontalne varijante AB može da imitira i ispunjava kliničke kriterijume za bihejvioralnu varijantu frontotemporalne demencije (FTD). Kod 10-40% pacijenata sa dijagnozom FTD na obdukciji ili korišćenjem biomarkera se dokaže postojanje patološkog procesa koji odgovara AB.

Tokom poslednje decenije došlo je do revolucionarne promene samog koncepta Alchajmerove bolesti. Dok se ranije AB smatrao oblikom demencije, danas je to jasno definisan biološki entitet koji je u početnoj fazi asimptomatski, a kasnije može imati različita klinička ispoljavanja, uključujući blagi kognitivni poremećaj i nabrojane fenotipove demencije. Tokom dijagnostičkog procesa kod pacijenata sa smetnjama različitih kognitivnih funkcija, a ne samo pamćenja, treba tokom diferencijalno dijagnostičkog procesa u obzir uzeti i AB. Savremeni neuroradiološki i biohemijski biomarkeri u većim medicinskim centrima omogućavaju preciznu dijagnozu etiologije demencije. Ipak, i bez ovih dopunskih dijagnostičkih metoda,pri odluci o uvođenju terapije treba uzeti u obzir postojanje veoma sličnih kliničkih sindroma u AB i FTD. Zbog toga je klinički opravdano uvođenje antiholinesterazne terapije i memantina i kod pacijenata sa nemanestičkom prezentacijom demencije, posebno u slučajevima kada nije moguće korišćenje biomarkera koji bi potvrdili postojanje Alchajmerove bolesti.

Dr Vuk Milošević
Neurolog
Klinika za neurologiju, KC Niš

Literatura

1. Crutch SJ, Lehmann M, Schott JM, Rabinovici GD, Rossor MN, Fox NC. Posterior cortical atrophy. The Lancet Neurology. 2012 Feb 1;11(2):170-8.
2. Gorno-Tempini ML, Hillis AE, Weintraub S, Kertesz A, Mendez M, Cappa SF, Ogar JM, Rohrer JD, Black S, Boeve BF, Manes F. Classification of primary progressive aphasia and its variants. Neurology. 2011 Mar 15;76(11):1006-14.
3. Ossenkoppele R, Pijnenburg YA, Perry DC, Cohn-Sheehy BI, Scheltens NM, Vogel JW, Kramer JH, van der Vlies AE, Joie RL, Rosen HJ, van der Flier WM. The behavioural/dysexecutive variant of Alzheimer’s disease: clinical, neuroimaging and pathological features. Brain. 2015 Sep 1;138(9):2732-49.
4. Vardy ER, Ford AH, Gallagher P, Watson R, McKeith IG, Blamire A, O’Brien JT. Distinct cognitive phenotypes in Alzheimer's disease in older people. International psychogeriatrics. 2013 Oct;25(10):1659-66.
5. Wong S, Strudwick J, Devenney E, Hodges JR, Piguet O, Kumfor F. Frontal variant of Alzheimer’s disease masquerading as behavioural-variant frontotemporal dementia: a case study comparison. Neurocase. 2019 Mar 4;25(1-2):48-58.



Rapidno progresivne demencije 

Kada se misli na rapidno progesivnu demenciju uglavnom je prva asocijacija Creutzfeld-Jackobova bolest. University of California, San Francisco predlaže sledeću listu demencija koja po svojoj kliničkoj slici može biti rapidno progresivna i podsećati na Creutzfeld-Jackobovu bolest:
1. Neurodegenerativna oboljenja ( kortikobazalna degeneracija, frontotemporalna demencija, demencija sa Lewyevim telima, Altzhajmerova bolest, progresivna supranuklearna paraliza) – ova oboljanja mogu nekad imati fulminatnu formu sa smrtnim ishodom za manje od 3 godine.
2. Autoimuna oboljenja (Hašimoto encefalopatija, multipla skleroza, sarkoidoza, uzrokovana autoimunim antitelima – VGKC, Yo i Hu, Ma, CV2, GAD, adenilat kinazna, glijalna)
3. Infektivna
4. Psihijatrijska
5. Maligniteti (primarni limfom CNS, paraneoplastički sindrom koji nije posredovan antitelima)
6. Toksična/metabolička (trovanje entanolom, metilmalonička acidemija, metotraksat)
7. Vaskularna oboljenja

Prionske bolesti. Prionske bolesti su retka, prenosiva, fatalna neurodegenerativna oboljenja, često praćena brzim razvojem demencije kao najupečatljivijim kliničkim ispoljavanjem. U ovu grupu oboljenja spadaju Creutzfeld-Jackobova bolest, sporadična i familijarna forma, Creutzfeld-Jackob nova varijanta bolesti, Kuru, Familijarna fatalna insomnija,Gerstman-Straussller-Sheinkerova bolest. Mogu se podeliti na 1.Sporadične; Creutzfeld-Jackobova bolest, sporadična forma, 2. Nasledne: Creutzfeld-Jackobova bolest, Gerstman-Straussller-Sheinkerova bolest, Familijarna fatalna insomnija, 3. Jatrogene: Jatrogena Creutzfeld-Jackobova bolest, Kuru i nova varijanta Creutzfeld-Jackobove bolesti. One se karakretišu sličnim histopatološkim nalazom koji uključuje spongioformnu degeneraciju (otuda spongioformne encefalopatije), gubitak neurona mozga i proliferaciju astrocita. Prenosivi patogen je proteinska infektivna partikula nazvana prion. Gen na hromozomu 20 kodira za prionski protein (PrP).

U prionskim bolestima se odigrava posttranslaciona konverzija normalnog celularnog
prionskog proteina (PrPc) u abnormalnu izoformu koja je prvi put opisana kod ovaca sa bolešću scrapie (otuda PrPSc). U tom procesu (PrPc -> PrPSc) se menja prostorna konfiguracija proteina i PrPSc zauzima neastvorljivu strukturu β-nabrane ploče koja pospešuje polimerzaciju proteina u amiloidne fibrile. Prema tome PrPc i PrPSc imaju identičnu sekvencu aminokiselina, ali je sadržaj β-nabrane ploče povećan u PrPSc. Šta je suština procesa? PrPSc nastao bilo spontano bilo mutacijom u genu koji kodira za prionski protein ima sposobnost da se veže za normalni PrPc u ćeliji i da kod njega izazove identične konformacione promene, tj da ga prevede u PrPSc. Jednom rečju abnormalna forma PrPSc koristi normalni membranski prionski protein domaćina PrPc kao osnovu za svoju sopstvenu replikaciju, čime se proces eksponencijalno ubrzava. Povećanje sadržaja strukture β-nabrane ploče je praćeno smanjenom mogućnošću razgradnje tog proteina, njegovom smanjenom rastvorljivošću u vodi i povećanom sklonošću da polimerzuje, tj.da stvara agregate sa drugim proteinima. Unutarćelijsko nagomilavanje agregata PrPSc uzrokuje vakuolizaciju neurona, njihovu degeneraciju i smrt.
Creutzfeld-Jackobova bolest (JCD) je najčešća u grupi prionskih bolesti (godišnja incidenca je oko 1 na 1 000 000) je fatalna transmisivna bolest CNS sa rapidno progresivnim razvojem demencije u kojoj su u različitom stepenu degenerativnim procesom zahvaćeni kora mozga, bazalne ganglije, mali mozak, moždano stablo i kičmena moždina. Klasičnu formu predstavlja sporadična i porodična varijanta, a postoji i nova varijanta bolesti. Dijagnoza se obično postavlja izmedju 50. i 70. godine života, podjednako kod muškaraca i žena. Srednje preživljavanje je oko 5 meseci, s tim da 85% umre u toku prve godine. Infektivni agens je prisutan u tkivu mozga, kičmene moždine, likvoru, oku, plućima, limfnim čvorovima, bubrezima, jetri, slezini, ali ne i u drugim telesnim tečnostima opisano je retko akcidentalno prenošenje sa čoveka na čoveka (transplantat korneee, implantacija kortikalnih elektroda, ekstrakt hipofize, intravenski imunoglobulini). Uobičajena mehanička i hemijska sredstva (rutinski autoklav, formalin) ne predstavljaju zaštitu, pa se sugeriše da se sa bolesnicima sa JCD postupa sa istim merama zaštite i opreza kao kod bolesnika sa serumskim hepatitisom.
Kod 15-20% bolesnika JCD se nasledjuje o autozomno dominatnom principu usled mutacije u genu koji kodira za prionski protein na hromozomu 20. Predpostavlja se da navedene mutacije pokreću konverziju PrPc u PrPSc. Za razliku od velike veličine sporadičnih bolesnici sa nasledom formom JCD su mladji na početku bolesti, bolest ima duži tok, a retko se nalaze periodična pražnjenja na EEG-u.

Kliničke karakteristike dovoljne su za dijagnozu sporadične JCD su rapidno progresivna demencija (poremećaji pamćena, afazija do teške demencije), sa mioklonusom (spontanim i stimulisanim – startle mioclonusom), piramidni, ekstrapiramidni i cerebelarni poremećaji, poremećaji vida, periodični strmi talasi na EEG-u (u 2/3 slučajeva tipični periodični šiljak-talas kompleksi).
Bolest često počne nespecifičnim simptomima u vidu zamora, poremećaja spavanja, gubitka telesne težine, glavobolje, malaksalosti ili nedovoljno definisanih bolova. Najčeće neurološki simptomi počinju na tri načina; 1.psihičke izmene, poremećaj pamćenja i poremećaji vida, 2.subakutna cerebelarna simptomatologija, 3.kombinacija predhodna dva početka. Poremećaj pamćenja progredira u toku nekoliko nedelja ili meseci do izražene demencije. Sa napredovanjem bolesti dolazi do potpunog gubitka vida sa razvojem slepila, izražene cerebelarne simptomatologije, povišenog tonusa koji je mešavina spasticiteta,rigiditeta i gegenhaltena, piramidno-ekstrapiramidne simptomatologije, spontanih i startle mioklonusa, epileptičkih napada, vegetativnih znaka (promene telesne temperature, znojenja krvnog pritiska, srčanog rada).

U literaturi postoje opisane više kliničkih forma ove bolesti: 1.amaurotična (predominacija vizuelnih poremećaja), 2.cerebelarna (Browel-Oppenheimerova JCB), 3. talamička (izražena demencija), 4.amiotrofička (obimna neurološka simptomatologija), 5.juvenilna forma (psihički poremećaji i duga evolucija).

Ne postoji specifična dijagnostička metoda koja za života omogućava postavljanje dijagnoze JCD. Dijagnozu potkrepljuje povišen nivo proteina 14-3-3 u likvoru bolesnika (koji može biti povišen i u nekim drugim bolestima CNS, na pr.herpes simplex encephalitisu), kao i hiperintenzivni signal u bazalnim ganglijama na MRI (ali i u korteksu i talamusu). U likvoru mogu se naći i NSE ali i oligoklonalne trake. EEG inicijalno pokazuje fokalno ili difuzno usporenje aktivnosti, a potom promene- trifazični oštri talasi, frekvence 1-2 ciklusa/sekundi, na bazi usporene i niskovoltirane osnovne EEG aktivnosti (podseća na EKG zapis). Nalaz može da bude prolazan, potrebno je ponavljanje EEG!!! Ipak ovakav EEG nalaz može se videti nekada i u slučajevima Herpes simplex encephaltisa, toksičnih i metaboličkih poremećaja i retko kod Altzheimerove bolesti (AB) i demencije Lewy-body tela (DLB).Definitivna dijagnoza se postavlja autopsijski nalazom klasičnih histopatoloških promena i imunodetekcijom PrPCs u moždanom tkivu.
Nova varijanta JCD, koja se vezuje za „bolest ludih krava“ i predpostavlja se da se prenosi na čoveka korišćenjem mesa inficiranih životinja, počinje u mladjem životnom dobu (pre 40. godine, a prosečno oko 30. godine), ima produžen tok i u poredjenju sa klasičnom formom JCD, obično izostaju periodični EEG kompleksi, dok protein 14-3-3 nije povišen u likvoru. Bolesnici sa ovom formom najčešće ispoljavaju psihijatrijske manifestacije (anksioznost, depresiju, nesanicu, apatiju), cerebelarnu simptomatologiju, nevoljne pokrete (mioklonus, horea, distonija) i demenciju. Pojedini bolesnici imaju parestezije i bolne poremećaje senzibiliteta. Iako MRI nalaz uglavom odgovara MRI kod klasične forme kod ovih bolesnika javlja se „znak pulvinara“-hiperintenzitet pulvinara u odnosu na anteriorni putamen. Takodje jedna od osobina su i „floridni plakovi“,, centralno jezgro od PrP amiloida okruženog vakuolama po obrascu koji podseća na latice na cvetu.
Ne postoji specifično lečenje za JCD.

Gerstman-Straussller-Sheinkerova bolest ataksija je obično prva i važna karakteristika bolesti, sa demencijom koja se javlja kasno u toku bolesti. Počinje ranije nego JCD, sa prosečnim početkom u 43. godini života. Obično ima sporiju progresiju i završava se smrtnim ishodom unutar 5 godina.
Familijarna fatalna insomnija karakteriše se insomnijom i disautonomijom. Demencija se javlja tek u terminalnom stadijumu bolesti.

Limbički encefalitis karakteristika je više paraneoplastičkih sindroma. Njegova pojava najčešća je kod mikrocelularnog karcinoma pluća. Manje učestalo vidja se kod karcinoma testisa. Povremeno može se javiti i sa nemikrocelularnim karcinomom pluća, Hodgin limfoma, timoma, karcinoma dojke, kolona i mokraćne bešike. Neki slučajevi nisu asocirani sa karcinomom. Klinička slika obuhvata epileptičke napade, konfuziju, psihijatrijske simptome (anksioznost, depresija, agitaciju, promene ličnosti, halucinacije) i brz gubitak pamćenja. Ostale manifestacije mogu uključivati vrtoglavicu, ataksiju, nistagmus, rigiditet, parestezije, simetrične ili asimetrične slabosti. Limbički encefalitis tipično progredira tokom perioda od više nedelja pre stabilizovanja. Moguće su i egzacerbacije, dok su remisije retke sa ili bez terapije. MRI obično sugeriše široku rasprostranjenost oboljenja, sa hiperintenzitetima na T2 ne samo u temporalnom režnju, već i u korteksu i moždanom stablu. EEG ukazuje na fokalno usporenje i/ili paroksizmalne šiljke ili visoke talase. CSF često pokazuje povišen sadržaj proteina, blagu mononuklearnu pleocitozu, oligoklonalne trake i povišenu IgG sintezu, ali može biti i urednog nalaza.Neuropatološke karakteristike limbičkog encefalitisa su gubitak neurona u hipokampusu, girusu cingularisu, orbitalnom frontalnom korteksu, moždanom stablu i ganglijama zadnjih korenova, sa gliozom i/ili perivaskularnih limfocitnih infiltrata. Anti-Hu antitela detektovana su kod bolesnika sa limbičkim encefalitisom i većina ovih bolesnika ima mikrocelularni karcinom pluća. Anti-Hu antitela pokazuju značajnu asociranost sa neoplazmama. Anti Ma2 antitela vezuju se za testikularni karcinom, anti NMDA receptorska za ovarijumske teratome, anti CV2 za mikrocellarni karcinom pluća.

Hašimoto encefalopatija je redak, lečiv, autoimuni poremećaj udružen sa Hašimoto tiroiditisom. Češći je kod žena 70-85%. Pacijent pored amnestičkog sindoma, od neurološke simptomatologije ispoljavaju promenljive i fluktuirajuće nivoe svesnosti, epileptičke napade, ekstrapiramidalne znake, mioklonus, ataksiju, glavobolju ili čak i stroke-like epizode. Česti su i psihijatrijski poremećaji (vizuelne halucinacije, paranoidnost). Povišeni nivoi antitiroidnih antitela (antitireoglobulinskih ili antitireoperoksidaznih) bi trebali biti prisutni u smislu potvrdjivanja dijagnoze. Ova antitela nalaze se i u likvoru, ali bez korelacije sa kliničkom slikom, a ostaju visoka i u vreme remesija. Pacijenti pri tom mogu biti eutireotični, subklinički ili klinički hipotireotični, ili čak i hipertireotični. Za ovaj poremećaj karakterističan je dobar odgovor na kortikosteroidnu terapiju, 50% pacijenata pokazuje stalnu remisiju, kod 40% se javljaju recidivi ili terapija nema efekat, a kod 10% zaostaje rezidualni deficit. Oko 20% pacijenata ima spontanu remisiju, a kod nekih boesnika bolest može poprimiti i hronični tok. U EEG- mogu biti uočeni trifazični talasi, slično kao kod JCD, mada je najčešće difuzno usporenje. CSF pokazuje normalan citološki nalaz uz obično povišene proteine. MRI pokazuje najčešće normalan nalaz, mada je moguća i kortikalna atrofija i atrofija bazalnih ganglija.

Primarni vaskulitis CNS u kliničkom ispoljavanju daje glavobolju, poremećaje pamćenja, fokalne neurološke simptome, a u CSF pleocitozu i proteinorahiju. Ostali vaskulitisi koji mogu dati poremećaje pamćenja su granulomatozni angitis CNS, polyartritis nodosa, sarkoidoza, SLE, Behčet, Sjegren, hipereozinofilni sindrom ili bolesti mitohondrija. Vaskulitisi se od ostalih rapidnoprogresivnih demencija razlikuju po sistemskim manifestacijama, i MRI promenama, MRI angiografiji i meningealnoj biopsiji.

Celijačna bolest (glutenska ataksija) karakteriše se ataksijom, epileptičkim napadima, psihijatrijskom simptomatologijom, glavoboljom, demencijom, neuropatijom, čak i u odsustvu gastričnih simptoma. MRI na T2 ukazuje na posteriorne hiperintenzitete bele mase. Dijagnoza se postavlja detekcijom povišenih nivoa antiendomizijalnih ili antiglijandinskih imunoglobulina A (IgA) ili IgG, Terapiju predstavlja dijeta bez glutena.

Vaskularni faktori okluzija velikog krvog suda, talamički infarkt, trombotska trombocitopenička purpura, policitemija, ili monoklonska gamapatija.
Infektivni agensi (bakterije, virusi, paraziti, gljive) mogu dovesti do rapidno progresivne demencije. Najčešće nastaju akutno, mada je moguća i subakutna slika. Praćeni su znacima infamacije CNS.

Whipple bolest je izazvana Trophemom whipellii. Karakteriše se malabsorpcijskim sindromom, ali u 5% slučajeva počinje neurološkim znacima sa demencijom, poremećajima pokreta (mioritmija ili ataksija), ii psihijatrijskim simptomima. Trijas demencija, oftalmoplegija i mioklonus javlja se samo u 10% slučajeva ali govori snažno u prilog ovog oboljenja, dok je okulomastikatorna mioritmija patognomonična. Dijagnoza se potvrdjuje biopsijom jejunuma ili PCR ili jejunalne biopsije ili CSF.

Sifilis i borelioza mogu dati demenciju najčešće u subakutnoj formi.
Primarni limfom CNS je obično non-Hodgkin limfom i česta je pojava kod imunosuprimovanih. U kliničkoj slici daje stroke-like poremećaje, demenciju i sistemske simprome. LDH je uvek povišen. CSF pokazuje limfocitnu pleocitozu, proteinorahiju, i sniženu glikorahiju. Pretraga na maligne ćelije je negativna.MRI na T2 pokazuje izointenzan do blago hiperintenzan signal obično u predelu bazalnih ganglija, periventrikularno u beloj masi ili korpus kalosuma. Kada se javi kao Lymphomatosis cerebri pokazuje sporo progresivnu, difuznu abnormalnost signala bele mase, bez mass efekta. Sigurna dijagnoza moze se postaviti samo biopsijom, a najveći broj dijagnoza postavi se autopsijski.

Metaboličko-toksički poremećaji. Uvek obratiti pažnju na serumske elektrolite, kalcijum, magnezijum, fosfor, kao i na vitamin B12, testove jetrine i bubrežne funkcije. Porfirija može uzrokovati sliku psihoze i neobjašnjivog bola u stomaku. Vitaminske deficijencije (tiamin, vitamin E) javljaju se kod pacijenata sa istorijom alkoholizma ili malbsorbcije. Intoksikacije teškim metalima – arsenik, živa, aluminijum, litijum, bizmut ili olovo mogu dovesti do kognitivnog pada.

Psihijatrijski poremećaji. Kod pacijenata sa major depresijom može se javiti sindrom pseudodemencije. Pacijenti koj nisu depresivni obično imaju konverzivnu reakciju, psihozu ili simuliraju.

Dr Dejan Rakić, neurolog

Literatura:

1. Adams and Victor’s Principles of Neurology (2005)
2. Neurologija – Kostić i saradnic (2007)
3. Rapidly Progressive Dementia – Geschwind M, Sue H, Haman A, Sejvar J, Miller B (2008)