Migrena

Migrena je hronična neurološka bolest sa epoizodičnim atacima najčešće unilateralne, umereno jake do jake pulsirajuće glavobolje, praćene fono i fotofobijom, mukom i povraćanjem.

Dijagnoza migrene je kliničko - deskriptivna, bazirana na dijagnostičkim kriterijumima datim u Međunarodnoj klasifikaciji glavobolja.

 Terapija migrene

Terapija migrene se sprovodi otklanjanjem egzogenih i endogenih faktora koji mogu da doprinesu nastanku migrene, kupiranjem pojedinačnih akutnih napada migrene i profilaktičkom terapijom, kada je to indikovano. 

Akutna abortivna terapija indnikovana je kod svih pacijenata i usmerena je na prekidanje napada ili sprečavanje napredovanja pojedinačnih ataka migrene.

 Indikacije za uvođenje profilaktičke terapije:

  • glavobolja povećane učestalosti, sa prosečno više od 2-3 migrenskih ataka mesečno
  • ataci migrene traju duže od 48 sati
  • glavobolje pacijenti opisuju kao značajno onesposobljavajuće u svakodnevnim aktivnostima, ili su teško podnošljive
  • okolnosti u kojima je ograničena primena akutne terapijske procedure, bilo da se radi o kontraindikacijama za njenu primenu; nezadovoljavajućem terapijskom odgovoru, ili prekomernom upotrebom lekova (ili povećanoj sklonosti ka tome)
  • neželjena dejstva akutne terapije
  • postojanje retkih formi migrene kao što su: bazilarna migrena; hemiplegična migrena; migrena sa prolongiranim simptomima aure i migrenskom aurom provocirani infarktom U ovim stanjima, preventivna procedura ima za cilj da smanji mogućnost ozbiljnih neuroloških komplikacija koje ove migrenske forme mogu da provociraju

Adekvatnim terapijskim pristupom obolelima od migrene može se sprečiti transformacija epizodične u hroničnu formu migrene.

Profilaktička terapija ima za cilj da smanji učestalost, dužinu trajanja ataka glavobolje, jačinu bola i težinu napada migrene i poboljša efikasnost akutne terapije, smanji onesposobljenost i poboljša kvalitet života obolelih od migrene.

Većina medikamenata koji se koriste u profilaksi migrene su primarno proizvedeni za drugu namenu, a empirijski je ustanovljeno da imaju povoljnog uticaja na obolele od migrene, što je potom kroz studije potvrđeno i objašnjeno, te su ovi lekovi kao koanalgetici uvedeni u terapijske protokole za profilaksu migrene.

Lekovi koji su razavijeni sa ciljem da utiču na patofizološke/biološke  procese koji se dešavaju kod obolelih od migrene, spadaju u biološku terapiju.

Uloga CGRP u patofiziologiji migrene Postoje čvrsti dokazi da peptid povezan sa kalcitoninskim genom (eng. calcitonine gene-related peptide  GRP) ima značajnu ulogu u patofiziologiji migrene. Kod čoveka se javlja u dve forme α i β. Ima snažno vazodilatatorno dejstvo i utiče na procesuiranje bola. U velikim količinama nađen je u perivaskularnim trigeminalnim nervnim vlaknima i spinalnom jedru trigeminusa. Uzročna povezanost CGRP i migrene je potkrepljena zapažanjem da administracija CGRP-a, kod obolelih od migrene, izaziva migrenski atak. Pored toga, zapaženo je da je nivo CGRP-a u veni  jugularis eksterni, koja služi kraniovaskularnoj drenaži, tokom ataka migrene povećan, a vraća se na normalu nakon ataka. Smatra se da CGRP šalje nociceptivne informacije od trigeminalni ganglion do moždanog stabla, a zatim i u do viših nervnih struktura uključenih u procesuiranju bola. Glijalne ćelije koje okružuju trigeminalni ganglon doprinese perifernoj senzitizaciji. CGRP stimuliše oslobađanje azotnog oksida i proinflamatornih citokina

U tvrdoj moždanoj opni CGRP može takođe biti uključen u neurogeno zapaljenje, jer uzrokuje vazodilataciju, ekstravazaciju proteina  plazme iz krvnih sudova  i sekreciju histamine i proinflamatornih citokina iz mast ćelija.

U patofiziologiji migrene i na perifenom i na centralnom nivou značajnu ulogu ima peptid povezan sa kalcitoninskim genom.

Upotreba monoklonskih antitela u profilaksi migrene

U cilju što uspešnije profilaktičke terapije migrene proizvedeni su i evaluirani medikamneti čije je dejstvo usmereno na CGRP i/ili CGRP receptore.

Antagonisti CGRP receptora su prvi evaluirani kao potencijalna terapija migrene, ali su bili udruženi sa povećanom hepatotoksičnošću.

Potom sledi razvoj monoklonskih antitela na CGRP ili njegove receptore.

Dosadašnje studije i klinička primena odobrenih lekova  ukazuju da je veliki napredak u profilaktičkoj terapiji migrene postignut razvojem monoklonskih antitela na CGRP i/ili na CGRP receptore.

U svrhu prevencije migrene do danas su ispitvana četiri monoklonska antitela: Fremanezumab,  Eptinezumab i Galkanezumab,  koji  se vezuju za CGRP i Erenumab koji svoje dejstvo ostvaruje vezivanjem za CGRP receptore.

Primena Fremanezumaba (AJOVY) u profilaksi migrene

Fremanezumab (AJOVY) je aktuelno jedino dostupno monoklonsko antitelo odobreno za prevenciju migrene u Republici Srbiji.

Fremanezumab je humanizovano monoklonsko antitelo klase IgG koje se selektivno i snažno vezuje za obe forme CGRP, te tako sprečava da se CGRP veže za receptor, čime utiče na patofiziologiju migrene i ostvaruje svoje  profilaktčko delovanje.

Fremanezumab AJOVY se koristi za prevenciju migrene kod odraslih koji imaju migrenu najmanje 4 dana mesečno.

AJOVY se primenjuje subkutano u dozi od 225mg mesečno ili u dozi 675 mg tromesečno.

Maksimalnu koncentraciju u organizmu postiže za 5-7 dana, te se terapijski efekat postiže već u prvoj nedelji primene terapije. Bioraspoloživost je 65,8%.  Razgrađuje se enzimskom proteolizom, ne metaboliše se u jetri. Nema interakcije sa drugim lekovima. Poluživot eliminacije fremanizumaba je 31 dan.

Randomiziranim kliničkim studijama, na velikom broju pacijenta potvđena je dugoročna efikasnost primene Fremanezumaba kod obolelih od epizodične i hronične migrene. Primena leka je efikasna bilo da se ordinira mesečno ili kvartalno na tri meseca. Dugoročnim praćenjem od godinu dana utvrđeno je da Fremanezumab redukuje mesečni broj dana sa migrenom: kod epizodične migrene sa mesečnim davanjem leka za -5,1 dana, a kod kvartalnog davanja leka za -5,2 dana;kod hronične migrene pri mesečnom davanju leka za -8,0 dana, a kod kvartalnog davanja leka za -7,2 dana mesečno. Smanjena upotreba medkamenata za akutnu terapiju migrene i smanjenje onesposobljenosti u vezi sa glavoboljom, tokom jednogodšnjeg praćenja, takođe je potvrđena pri terapji Fremanezumabom.

Najčešće neželjeno dejstvo je lokalna reakcija na mestu aplikacije leka koja može biti praćena induracijom (33%), bolom (31%) i crvenilom (26%).

Primena monoklonskog anti CGRP antitela Fremanizumaba (AJOVY) ima značajnu efikasnost, bezbednost i povoljan profil neželjenih efekata, te se preporučuje u profilaktičkoj terapiji epizodične i hronične migrene.

Literatura:

  1. Ha H, Gonzalez A. Migraine Headache Prophylaxis. Am Fam Physician 2019; 99(1):17-24.
  1. Silberstein SD. Preventive Migraine Treatment. Continuum (Minneap Minn) 2015; 21(4 Headache):973-89.
  2. Huang IH,  Wu PC,  Lee YH,  Kang  YN. Optimal treatment strategy of fremanezumab in migraine prevention: a systematic review with network meta analysis of randomized clinical trials. Scientific Reports. 2020; 10:18609 | https://doi.org/10.1038/s41598-020-75602-8
  3. Silberstein SD, Lenz R, Xu C. Therapeutic monoclonal antibodies: what headache specialists need to know. Headache  2015;55:1171–1182. https ://doi.org/10.1111/head.12642
  4. Goadsby PJ, Silberstein SD, Yeung PP, Cohen JM, Ning X, Yang R,Dodick DW.Long-term safety, tolerability, and efficacy of fremanezumab in migraine. A randomized study. First published September 10, 2020, DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000010600