Migrena je često neurološko multifaktorsko oboljenje u čijoj etiologiji važnu ulogu igra genetski nasledni faktor u korelaciji sa triger faktorima iz životne sredine i  samog organizma. Smatra se da cerebrovaskularni, neuroinflamatorni i neurogeni procesi igraju potencijalnu ulogu u ekspresiji ovog poremećaja (2, 3).

Karakterišu je ponovljeni unilaterani napadi, često jake glavobolje sa karakterističnim pratećim pojavama fotofobije, fonofobije i mučnine.

Prema zvaničnim statističkim procenama, oko milijardu ljudi na planeti povremeno pati od nekog oblika migrene. Prosečna globalna prevalenca je 14,4%, a značajne su razlike među regionima, pa tako u Evropi čak  17% žena i osam odsto muškaraca  prosečno živi sa tegobama uzrokovanim migrenom, dok su Afrika i Kina teritorije sa nešto nižom registrovanom stopom do 10% učestalosti. Migrena se najčešće prvi put javlja u mlađem životnom dobu, od 25 do 34 godine, a dobro je poznato da je učestalost kod žena znatno veća u odnosu na muškarce (1). Spada u grupu od osam hroničnih bolesti koje pogađaju više od 10% svetske populacije (17) i među 10 bolesti koje najviše utiču na onesposobljenost.

Bez obzira na to da li je udružena sa drugim bolestima ili ne, migrena nesumnjivo negativno utiče na kvalitet života pacijenata, narušavajući često radnu funkcionalnost i kapacitet u obavljanju svakodnevnih aktivnosti.

Tipični simptomi migrene su rekurentne najčešće jednostrane pulsirajuće glavobolje praćene pojačanom senzitivnošću na svetlost i buku i potencijalno udružene sa vegetativnim simptomima kao što je osećaj mučnine. Takođe su moguće olfaktorne senzacije, osećaj umora, kao i poremećaji apetita. Akutnom napadu migrene, čije trajanje je najčešće u opsegu od četiri do 72 sata (9),  obično prethodi premonitorna faza od nekoliko sati ili čak dana  pre pojave glavobolje, a karakteriše je malaksalost, psihička razdražljivost ili pad koncentracije. Neki od prodromalnih tegoba mogu perzistirati u periodu nakon prestanka same glavobolje (4, 5).

U kliničkoj praksi se razlikuju dva  glavna pod tipa: migrena sa aurom i migrena bez aure. Razlikuju se po prisustvu ili odsustvu prodromalnih znakova/simptoma u vidu audio-vizuelnih senzacija koje prethode akutizaciji same glavobolje. Aura  može uključiti i ostale senzorne, govorne, kao i motoričke ispade, a obično se evidentira od pet do 60 minuta pre pojave glavnih simptoma napada (6). Kod oko 2/3 pacijenata javlja se migrena bez aure (10).

U zavisnosti od učestalosti akutnih napada, postoji klinička podela (11, 12, 13,14):

- Niskofrekventna epizodna migrena, javlja se 0-4 dana mesečno

- Srednjefrekventna epizodna migrena, 4-9 dana mesečno

-Visokofrekventna epizodna migrena, 9-15 dana mesečno

Kao poseban dijagnostičko-terapijski entitet izdvaja se hronična migrena koja se javlja duže od 15 dana mesečno tokom više od tri meseca. Statistički podaci navode da 0,9 do 2,2% opšte populacije pati od hronične migrene, a kao  faktori rizika prepoznati su depresija, anksioznost, hronični stres, gojaznost, astma, opstruktivna apneja,  povrede glave i vrata… (7, 8). Procena je da je samo 20% pacijenata koji ispunjavaju kriterijume za hroničnu migrenu dijagnostikovano (15), a godišnje približno 2,5% pacijenata sa epizodnom migrenom razvije hroničnu formu bolesti (16).

Migrena je oduvek predstavljala terapijski izazov, imajući u vidu limitiranu efikasnost dostupnih medikamenata, perzistentnost tegoba i hroničan uticaj na onesposobljenost pacijenta u svakodnevnim aktivnostima. Terapijski pristup obuhvata korekciju higijensko-dijetetskog režima života, u smislu redukcije faktora rizika, i farmakološku terapiju. Izostanak očekivane simptomatske efikasnosti često je demotivišući faktor za pacijente da se pridržavaju lekarskih preporuka, što predstavlja dodatni  problem u procesu lečenja migrene. 

Terapija je usmerena u dva osnovna pravca: lečenje akutnih napada i profilaksu u cilju smanjenja frekvencije i učestalosti rekurentnih epizoda (1).

Za akutne napade migrene pacijenti često čak i samoinicijativno posežu za lekovima iz grupe NSAI, a kliničarima su na raspolaganju i lekovi iz grupe triptana kao novija terapijska opcija. Kao profilaksa standardno se primenjuju antikonvulzivi, triciklični antidepresivi, beta blokeri, blokatori Ca kanala, botoks (1, 19). Zajedničko za sve navedene terapijske opcije su nedovoljna efikasnost, kao i  nespecifičnost delovanja koja rezultuje čestom pojavom propratnih neželjenih efekata kao što su umor, posturalna hipotenzija, mentalna konfuzija, promene u telesnoj težini… U studijama o sprovođenju  preventivnih terapijskih mera evidentirano je da manje od 15% pacijenata uzima profilaktičku terapiju za simptome migrene,  a čak 80% ispitanika je prestajalo da koristi prepisanu terapiju nakon 12 meseci (20, 21).

Monoklonska antitela CGRP (Calcitonin gene related peptide) kao biološka terapija donela je značajan pomak u profilaktičkom tretmanu pacijenata. Mehanizam dejstva zasniva se na podacima da su koncentracije CGRP-a u serumu povećane tokom napada migrene, a i infuzija CGRP-a može da izazove migrenozni napad (22, 23, 24). Takođe, lekovi koji su pokazali  simptomatsku efikasnost, kao što triptani (npr. sumatriptan), kod respondera smanjuju ili normalizuju nivo CGRP (25, 26). Lekovi iz ove grupe CGRP monoklonskih antitela (npr. fremanezumab ) deluju na nivou moždanih ovojnica, gde sprečavaju degranulaciju mastocita i tako preveniraju inflamaciju u tim regijama. Takođe deluju specifično na trigeminalni ganglion, koji je važan za nastanak simptoma migrene, a redukuju i vazodilataciju u subarahnoidalnom prostoru (27).

CGRP je amino-kiselina po sastavu,  neuropeptid važan za interneuronske senzorne signale, potentan vazodilatator, prisutan u svim organima u telu, a u nervnom sistemu značajne lokacije su:  trigeminalno jedro, perivaskularni nervi, intrakranijalni krvni sudovi, cerebralne arterije, meningealne arterije, dura mater… CGRP je uključen u procese nociceptivne modulacije (28, 29, 30).

Mehanizmi bola kod migrene su u vezi sa meningealnom neurogenom inflamacijom i vazodilatacijom, aktiviranjem nociceptivnih aferentnih vlakana trigeminusa važnih za prenos bolnih signala do CNS-a (31, 32).

CGRP – monoklonska antitela deluju upravo na glavne mehanizme nastanka migrenoznih tegoba:

- Inhibicija vazodilatacije u meningealnim i cerbralnim arterijama

 - Inhibicija neurogene inflamacije sprečavanjem oslobađanja inflamatorne supstance iz mast-ćelija

- Modulacija prenosa bolnog stimulusa od intrakranijalnih krvnih sudova na moždane strukture.

Predstavnici ove grupe lekova su još i erenumab, galcenezumab i eptinezumab.

Rezultati  FOCUS studije sa 838 pacijenata pokazali su znatno smanjenje broja dana sa migrenom na mesečnom nivou kod pacijenata koji su primali fremanezumab u odnosu na kontrolnu placebo grupu. Inače, u obe grupe testirani su pacijenti koji nisu pozitivno reagovali na bar dva prethodno sprovedena preventivna tretmana za redukciju migrenskih glavobolja. Klinički napredak je uočen već od prve nedelje primene, a tokom tri meseca, koliko je trajalo ispitivanje, broj dana sa migrenoznim tegobama smanjen je za 3,7 u odnosu na 0,6 u kontrolnoj grupi. U grupi koja je primala fremanezumab uočen je 3,8 puta veći broj pacijenata kod kojih je redukcija prosečnog broja mesečnih migrenoznih dana bila  >_ 50% (33).

HALO studija sa preko 1.000 pacijenata takođe je evidentirala znatno više dana bez migrenoznih tegoba kod pacijenata koji su primali fremanezumab kao profilaksu u odnosu na placebo kontrolnu grupu tokom tri meseca ispitivanja, a zatim je taj efekat potvrđen i u ekstenziji ove studije tokom narednih 12 meseci. Registrovana je klinički značajna redukcija broja dana sa glavoboljom umerenog i jakog intenziteta (33).

Reference :

  1. Nacionalni vodič dobre kliničke prakse – Glavobolje u primarnoj zdravstvenoj zaštiti, Ministarstvo zdravlja Republike Srbije, izdanje 2021.
  2. Rakesh M. Understanding migraine Potential role of neurogenic inflammation, Neurol 2016;19(2):175-82:
  3. Yating Y, Ruixia Y, Tongling X, Xy L. Genetic variants in migraine:a field synopsis and systematicre-analysis of meta-analysis. J Headache Pain 2020;11;21(1):13.
  4. Karsan B, Bose P, Goadsby PJ. The migraine premonitory phase. CONTINUUM (MINNEAP MINN) 2018;24 (4, Headache):996–1008.
  5. Bose P, Karsan B, Goadsby PJ. The migraine postdrome. CONTINUUM (MINNEAP MINN)2018;24 (4, Headache):1023–31.
  6. Headache Classification Committee of the International Headache Society. The international classification of headache disorders 3rd edition. Cephalalgia 2018;38:1–211.
  7. Ruscheweyh R, Müller M, Blum B, Straube A. Correlation of headache frequency and psychosocial impairment in migraine: a cross-sectional study Headache 2014;54:861–71.
  8. Bigal ME, Lipton RB. Migraine chronification. Curr Neurol Neurosci Rep 2011;11:139–48.
  9. Beau et al., Lancet 1992
  10. Miller S et al. Practitioner. 2014; 258: 19-24
  11. Garza I et al. Neuropsychiatr Dis Treat 2006; 2: 281–91
  12. Bigal ME. Discov Med 2009; 8: 145–150
  13. Bigal ME et al. Headache 2008; 48: 1157–1168
  14. International Headache Society. Cephalagia 2013; 33: 629–808
  15. Dougherty C, Silberstein SD. Pain Pract 2015; 15: 688–692
  16. Manack AN et al. Curr Pain Headache Rep 2011; 15: 70–78
  17. Global Burden of Disease Study. Lancet 2015; 386: 743–800
  18. Stovner LJ et al. Eur J Neurol 2006; 13: 333-345
  19. Bigal ME et al. Headache 2008;48:1157–1168
  20. AMPP study - Lipton RB et al. Neurology. 2007;68:343-349;
  21. Hepp Z et al. Cephalalgia. 2017;37(5):470-485
  22. Lassen LH et al. Cephalagia 2002; 22: 54–61
  23. Cady RK et al. Headache 2009; 49: 1258–1266
  24. Kaiser EA et al. Neuropeptides 2013; 47: 451–461
  25. Kaiser EA et al. Neuropeptides 2013; 47: 451–461
  26. Juhasz G et al. Cephalalgia 2005; 25: 179–183
  27. Russel FA et al Physiol rev 2014.94.1109
  28. Bigal ME et al. Headache 2013; 53: 1230–1244
  29. Edvinsson L. Br J Clin Pharmacol 2015; 80: 193–199
  30. Raddant AC et al. Expert Rev Mol Med 2011; 13: e36
  31. AD Herhey NEJM 2017
  32. PL Durham NEJM 2004
  33. www.ajovyhcp.com/efficacy/focus