Godine 1859. Londri je prvi opisao ushodnu mlitavu slabost mišića, danas poznatu pod imenom akutna inflamatorna demijelinizaciona poliradikuloneuropatija (AIDP), a 1916. godine Gilan, Bare i Strol opisuju isto oboljenje među pripadnicima francuske vojske [1, 2]. U svom originalnom radu naveli su i osnovne karakteristike prototipa ovog sindroma albumino-citološku disocijaciju u CST, kao i postojanje sniženih/ugašenih, dubokih tetivnih refleksa.

GBS je najčešći uzrok akutne, mlitave slabosti muskulature širom sveta, a naročito posle gotovo kompletne eradikacije poliomijelitisa.
Incidencija ovog oboljenja varira između 0,8 i 1,9 na 100.000 stanovnika u Evropi i Severnoj Americi. Bolest se javlja kod pripadnika sviha rasa i uzrasta, ali je češća u uzrastu oko 50 godina [3, 4], a incidencija raste za 20% na svakih 10 godina uzrasta iznad 50 godina života [5]. Pre 50. godine incidencija je 1,7/100.000, a posle 50. godine iznosi 3,3/100.000. Kod dece ispod 15. godine incidenca iznosi između 0,34 i 1,34/100.000 stanovnika [4]. Češće zahvata mušku populaciju, a odnos obolelih (muškarci/žene) iznosi 1,78.

Dugo godina, posle prvog originalnog opisa bolesti, GBS je smatran posebnom bolešću, koja se nazivala i AIDP, što je bilo zasnovano na nalazu akutnog, imunoposredovanog ataka na mijelin perifernih nerava, što je potvrđeno i eksperimentalnim modelom (eksperimentalni alergijski neuritis – EAN). Kriterijumi za postavljanje dijagnoze GBS zasnivali su se na kliničkim i elektrofiziološkim parametrima AIDP (tabela 1).

Danas je postalo jasno da AIDP predstavlja samo prototip GBS-a, a druge imunoposredovane polineuropatije koje uzrokuju akutnu, generalizovanu slabost, samo različite etiologije, odnosno patofiziološke mehanizme, grupisane su zajedno i nazvane GBS. Ovi tipovi GBS, kod kojih je primarni patološki proces aksonalna degeneracija, a ne segmentna demijelinizacija, uključuje akutnu motornu aksonalnu neuropatiju (AMAN), koja je čisto motorni poremećaj, kao i akutnu motorno-senzitivnu aksonalnu neuropatiju (AMSAN), koja je mešovita motorno-senzitivna aksonopatija. U okviru ova glavna tri podtipa GBS-a opisano je nekoliko GBS varijanti. Ove varijante statistički značajno odskaču od slike akutne mlitave slabosti sa arefleksijom, koja je karakteristika tipičnog GBS-a.

Veza ovih varijanti sa GBS-om je podržana postojanjem prethodne infektivne epizode, sniženim refleksima, laboratorijskim nalazom albumino-citološke disocijacije, uz imunoposredovani patofiziološki mehanizam u osnovi. Od svih varijanti, najpoznatiji je Miler–Fišerov sindrom, a druge varijante uključuju facijalnu diplegiju sa parestezijama, čisto senzitivnu ili ataksičnu formu, faringealno-cervikalno-brahijalnu formu, kao i akutnu disautonomiju.

ETIOLOGIJA I PATOGENEZA GBS
Iako su raspored oštećenja, patološke promene, patofiziološki procesi, prognostičke karakteristike, a odskora i imunopatogeneza GBS dobro razjašnjeni, etiologija bolesti još ostaje nejasna.
Povezanost GBS sa vakcinacijom bila je predmet debata više od četiri decenije. Publikovani su radovi koji ukazuju na povezanost GBS sa vakcinacijom protiv gripa i hepatitisa B [7-9]. „Epidemijska“ pojava GBS, gotovo petostruko povećanje incidencije u odnosu na uobičajenu pojavu, objavljena je posle programa vakcinacije od svinjskog gripa, 1976. godine [10]. Rizik od pojave GBS-a je jedan do dva nova slučaja na milion vakcinisanih osoba. Incidencija je bila veća kod mlađih od 65 godina, a morbiditet viši kod starijih od 65 godina [9]. Tokom pandemije H1N1 gripa i vakcinacije novodizajniranom H1N1 vakcinom 2009. nije nađen porast incidencije među vakcinisanima [11, 12].

Kod dve trećine pacijenata u periodu od jedne do četiri nedelje pre početka GBS-a postoji virusna infekcija gornjih respiratornih puteva, proliv ili neka druga infektivna bolest.

Na osnovu seroloških nalaza utvrđeno je da je u više od 30% bolesnika sa GBS-om samom oboljenju prethodila infekcija bakterijom kampilobakter jejuni (C. Jejuni) [14, 15]. Bakterija izaziva enteritis praćen povišenom temperaturom i retkim, vodenastim prolivom, uz postojanje grčeva u stomaku, a GBS se razvija posle nekoliko dana ili nedelja.

Kod velikog broja pacijenata postoji samo serološka evidencija infekcije k. jejuni, ali bez kl. slike enteritisa [19]. GBS kod pacijenata sa prethodnom infekcijom k. jejuni ima ozbiljno izraženu aksonalnu leziju, registrovanu elektrofiziološkim ispitivanjima, povišen nivo anti-GM1 At i mnogo duži oporavak u odnosu na pacijente kod kojih nije prethodila infekcija [14, 16]. K. jejuni, kao okidač za imunski posredovan GBS, od ogromnog je interesa jer sam sled događaja jasno podržava postinfektivno zapaljenje perifernih nerava kao osnov patogeneze nastalog GBS-a. Određeni sojevi k. jejuni, koji izazivaju enteritis, u disproporciji su sa brojem pacijenata od GBS-a [17]. Lipopolisaharidi određenih sojeva dele gangliozidima slične epitope perifernih nerava (GM1, GQ1b I GalNAc-GD1a), pa se misli da indukuju jednu formu molekularne mimikrije kod koje imunosistem, u svom cilju da odstrani k. jejuni, stvara antitela protiv antigena perifernih nerava, što za posledicu ima razvoj GBS-a [16, 18].

Serološka ispitivanja su pokazala da je infekcija citomegalovirusom (CMV) najčešća virusna infekcija koja prethodi GBS-u (10–15% slučajeva). Obično su to mlade osobe sa ozbiljnom formom bolesti, kod kojih su češći respiratorni poremećaji, izraženi ispadi senzibiliteta, učestala je zahvaćenost kranijalnih nerava i povećan titar antitela na gangliozid GM2 [13, 19, 20]. Infekcija Epstajn–Barovim virusom prethodi GBS u 10% slučajeva. Česta je pojava GBS-a i kod osoba pozitivnih na HIV [21], a forme bolesti ne odstupaju mnogo po karakteristikama od uobičajenih. Jedino je razlika u nešto izraženijoj pleocitozi u likvoru pacijenata (21).

Neke sistemske bolesti se takođe povezuju sa kl. slikom GBS-a, koja se može razviti u sklopu istih, ali se mnogo češće javlja kl. slika CIDP. Kod pacijenata sa Hočkinovim limfomom, karcinomom pluća, SLE, bolestima štitaste žlezde, paraproteinemijom i sarkoidozom se može razviti kl. slika slična GBS-u, bilo kao pojedinačni, izolovani slučaj ili pak i male serije GBS-a [22, 23].
Brojne serije pacijenata sa GBS-om uključuju mali procenat slučajeva koji
su se javili nakon operativnih zahvata, ali se samo nekoliko slučajeva bolesti može zaista povezati sa operativnim zahvatom. Sada se razmišlja da su neki od ovih pacijenata, koji su razvili slabost mišića nakon prijema u jedinice za intenzivnu negu (JIN), imali tzv. polineuropatiju JIN pre nego GBS, kao posledicu multiorganskih poremećaja i sepse ili drugih faktora, koji su udruženi sa produženim postoperativnim lečenjem u JIN. Nije takođe neobično da se izraženiji gubitak aksona i prognoza lečenja kod pacijenata sa GBS-om pogoršava posle prijema u JIN, usled konkomitantne polineuropatije JIN [24].

U jednoj kliničkoj studiji 2006. godine 16 pacijenata koji su dobijali antagonist TNF-alfa razvilo je kl. sliku GBS-a, što je prezentovano FDA [25].
GBS se može javiti u bilo kom periodu trudnoće, ali je maksimalni rizik tokom prve dve nedelje posle porođaja [26].

Postoje i sličnosti i razlike u patološkom nalazu i imunološkim mehanizmima, koji uključuju ćelijski posredovane autoimmune mehanizme, humoralne mehanizme, aktivaciju sistema komplementa, proinflamatorne citokine i dr. u patogenezi GBS-a kod različitih podtipova i varijanti GBS [27].

Najviše saznanja o ovim mehanizmima patogeneze bolesti dobijeno je studijama eksperimentalne forme bolesti, tzv. eksperimentalnog autoimunog neuritis (EAN). Posle imunizacije zečeva, miševa i gvinejskih prasića tkivom autologog perifernog nerva u Frojndovom adjuvansu, nakon perioda od nekoliko dana kod svih jedinki je došlo do razvoja rapidno progresivne paralitičke bolesti sa patološkim nalazom endoneuralnog zapaljenja i demijelinizacije, koji je identičan kliničkim manifestacijama i patološkom nalazu kod pacijenata sa GBS-om [28].

Ovaj zapaljenski odgovor posredovan je T-limfocitima, čije je dejstvo usmereno direktno na epitope na mijelinu perifernih nerava, uključujuću PO, P2 I PMP22, što za posledicu ima invaziju makrofaga i posledičnu demijelinizaciju [29].

Klasične patološke studije su ukazale da je demijelinizacija nejizraženija u regijama intenzivnog perivenularnog zapaljenja [30, 31]. U patološkim preparatima pacijenata sa GBS-om izraženo je nagomilavanje limfocita i makrofaga perivaskularno, duž perifernog nervnog sistema, sa predilekcijom u spinalnim korenovima [30-32]. Izgleda da prethodnom infekcijom aktivirani T-limfociti, koji zajedno sa makrofagima ispoljavaju na svojoj površini glavne histokompatibilne (MHC) antigene klase II, koji su takođe prisutni i na površini Švanovih ćelija u predelu zapaljenskih oštećenja, u interakciji sa istima dovode do oštećenja krvno-moždane barijere, napadaju endoneuralne antigene i oslobađaju inflamatorne citokine (interleukin-2 i TNF) [27]. Neki od istraživača su u prilog dokaza ove hipoteze pokazali povećane nivoe TNF i rastvorljivih TNF receptora u serumu pacijenata sa akutnim GBS-om [33, 34]. Ovi citokini privlače makrofage koji dovode do demijelinizacije nerava i oštećuju Švanove ćelije i aksone [32, 33, 34].

Pokazana je centralna uloga humoralnih faktora i aktiviranih B-limfocita u patogenezi GBS-a. Studije koje su uključivale pasivni transfer pokazale su da serum pacijenata sa GBS-om, ubrizgan u nerve laboratorijskih životinja, dovodi do lokalne demijelinizacije. Štaviše, uklanjanje ili pak neutralizacija autoantitela (ili drugih patogenih humoralnih faktora) plazmaferezom ili intravenskom primenom IVIG-a dovodila je do kliničkog oporavka [35]. Koski i drugi autori su pokazali da povišen nivo komplementfiksirajućih, antimijelinskih, antitela korelira sa stepenom aktivnosti bolesti kod pacijenata sa GBS-om [36, 37].

Autopsijske studije su potvrdile da se lokalna aktivacija sistema komplementa javlja na mestima oštećenja nerava, kao što su aksolema kod pacijenata sa AMAN, i Švanovih ćelija kod bolesnika sa AIDP [38, 39]. Koristeći metode imunocitohemije visoke rezolucije jasno je dokazano postojanje rane aktivacije sistema komplementa i depozita aktiviranih komponenti sistema komplementa duž spoljašnje površine Švanovih ćelija, što je udruženo sa vezikularnom transformacijom gotovo svih mijelinskih lamela. Ovo se javlja pre ili tokom prve nedelje invazije makrofaga [39]. Kod pacijenata sa AMAN, koja je udržena sa gubitkom aksona, produkti aktivacije komplementa sa vezuju za aksolemu motornih vlakana, a u težim slučajevima imunoglobulini i aktivirani sistem komplementa i periaksonalnih prostora mijelinizovanih internodusa [37].

Snažni su dokazi da antigangliozid antitela igraju važnu ulogu i patogenezi GBS-a [40]. U kliničkoj praksi ova antitela su nalažena u serumu malog broja pacijenata, dok autoantigeni nisu bili jasno identifikovani kod pacijenata sa AIDP-om. Anatomska distribucija gangliozida u okviru perifernog nervnog sistema može objasniti neke od različitih kliničkih varijanti GBS-a [27, 40]. GQ1b antigeni su izraženi na III, IV i VI kranijalnom nervu, kao i u mišićnim vretenima ekstremiteta, pa je izdvojena varijanta MF sindroma (oftalmoplegija, ataksija, arefleksija) češće udružena sa prisustvom anti-GQ1b At [32-34]. Postoje i jasni dokazi da su i aksonalne forme GBS-a, posebno AMAN, a ređe i AMSAN, udružene sa antitelima direktno usmerenim na GM-1 i GD-1 na aksolemi. Ovo najverovatnije dovodi do invazije makrofaga u predelu Ranvijerovog nodusa i u prostoru između aksona i aksoleme, što dovodi do aksonalne degeneracije. Kod AMAN mijelinski omotač ostaje neoštećen, nema ni znakova inflamacije [53]. Kod AMAN su zahvaćeni aksoni prednjih rogova, dok su kod AMSAN zahvaćeni aksoni i prednjih i zadnjih korenova [29, 32].

KLINIČKE KARAKTERISTIKE GBS
GBS i AIDP, kao prototip bolesti, manifestuju se motornom neuropatijom, iako su distalne parestezije gotovo uvek prisutne na početku bolesti (tabela 4). Senzacije bockanja, trnjenja, pa čak i bolova, javljaju se satima, pa čak i danima pre razvoja mišićne slabosti u nogama i poremećaja hoda. Prisustvo distalnih parestezija povećava mogućnost postavljanja jasne dijagnoze GBS-a [2]. Tipično je otežano penjanje uz stepenice, kao i otežano ustajanje sa stolice.

Različita je učestalost i težina slabosti gornjih ekstremiteta, mišića pokretača očnih jabučica, orofaringealne muskulature i mimičke muskulature.
Slabost je obično obostrana, ali postoji izvestan stepen asimetrije. Retko slabost zahvata jedan ekstremitet satima i danima pre zahvatanja suprotnog ekstremiteta. Slabost proksimalne muskulature je mnogo češća i izraženija u odnosu na distalne mišiće, ali za razliku od bolesti koje zahvataju mišiće i neuromišićnu spojnicu, slabost retko ostaje prisutna samo u mišićima ramenog i karličnog pojasa, već se razvija u različitom stepenu u šakama i distalnim mišićima nogu. Slabost se gotovo uvek prenosi i na mišiće gornjih ekstremiteta, što dovodi do takozvane ascedetne paralize. Model descedentne paralize prisutan je u 10–15% slučajeva, sa simptomima koji počinju na kranijalnim nervim, ili rukama, a zatim se šire ka nogama. Trećina pacijenata sa kompletno razvijenom kliničkom slikom bolesti ima sličan stepen slabosti u rukama i nogama. Fascikulacije i miokimije se mogu uočiti kod malog broja pacijenata.

Drugi karakterističan znak GBS-a su sniženi ili ugašeni duboki tetivni refleksi, što je posledica desinhronizacije/disperzije impulsa koji se prenose mijelinskim vlaknima, aferentne grane refleksnog luka. Oko 70% pacijenata ima ugašene reflekse u trenutku kada su prvi put pregledani. Refleksi se obično sniženi sve do pojave izražene slabosti i gubitka velikih senzitivnih vlakana. Obično se ne dobijaju u ekstremitetima, koji su toliko slabi da se ne mogu suprostaviti sili gravitacije. Zuki i saradnici su našli da su refleksi bili normalni ili čak pojačani tokom čitavog toka bolesti u 10% pacijenata sa GBS-om, mnogo češće kod pacijenata sa AMAN nego AIDP [60]. Ipak, u ovoj grupi pacijenata dijagnoza GBS-a ostaje pod znakom pitanja, a uvek treba isključiti mogućnost ALS-a kao uzroka slabosti.

Bol je jedan od češćih simptoma kod pacijenata sa GBS-om. Kod trećine pacijenata prethodi I do dve nedelje pre razvoja slabosti [45], a oko dve trećine pacijenata oseća neki oblik bolne nelagodnosti na samom početku bolesti[ 62]. Najčešće se bolna nelagodnost ogleda u osećaju stezanja u mišićima leđa, kukova I butina (kao kod upale mišića posle napornog rada ili treninga), zatim u vidu paljenja u distalnim delovima ekstremiteta ili pak u vidu radikularnog bola koji iradira iz lumbalnog dela duž jedne ili obe noge. Probe na istezanje su pozitivne u visokom procentu kod svih bolesnika. Trideset osam odsto pacijenata koji su imali GBS navodi prisustvo bolova tokom jedne godine posle bolesti, a intenzitet bolova je je jači kod onih pacijenata sa tipičnom formom bolesti, kao i kod onih sa izraženijim senzitivnim ispadima i većim stepenom slabosti i onesposobljenosti [49].
Oko polovine pacijenata sa GBS-om ima poremećaj funkcije kranijalnih nerava u nekom trenutku toka bolesti. Sedmi kranijalni nerv je najčešće zahvaćen kada već postoji slabost muskulature, a paraliza je obično obostrana, mada može da postoji manji stepen asimetrije u nalazu. Slabost okulogira se javlja u 10–20% pacijenata, a najčešće je obostrano zahvaćen n. abducens, mada se povremeno javlja i jednostrani poremećaj istog nerva. Slabost orofaringealne muskulature se javlja kod polovine pacijenata tokom bolesti i predstavlja veliki problem zbog eventualne aspiracije.

Kod pacijenata sa teškim formama bolesti može biti zahvaćena čitava kranijalna muskulatura, dolazi do poremećaja disanja i mlitave paralize svih ekstremiteta, tako da bolest može simulirati “locked-in” sindrom [49].
Slabost dijafragme se javlja u 20–30%obolelih, dovodi do poremećaja funkcije disanja, što zahteva respiratornu podršku [50-52]. Najveći broj ovih pacijenata ima slabost svih ekstremiteta, mada i pacijenti sa slabošću obe ruke mogu takođe razviti slabost orofaringealne i respiratorne muskulature. Sve ovo, zajedno sa nemogućnošću kašlja i poremećajem odstranjvanja oralne sekrecije, dovodi do progresivnih atelektaza u plućima, otvaranja A-V šantova na nivou plućnih alveola i razvoja umerene hipoksije. Ovo dovodi u početku do ubrzanja disanja i pojačanja disajne funkcije, tako da su vrednosti parcijalnog pritiska CO2 snižene u ranim fazama respiratornog poremećaja. Dalji razvoj slabosti respiratorne muskulature za posledicu ima razvoj hiperkarbije zastoja disanja. Ako se slabost dijafragme i respiratornih mišića ne razvije tokom dve nedelje bolesti, asistirana ventilacija neće biti neophodna, uprkos pojavi drugih medicinskih i plućnih komplikacija.
Disautonomija je manje česta, ali jasna karakteristika kod pacijenata sa razvijenom slikom GBS-a koja se javlja kod 65% slučajeva [53, 54].

Komplikacije poremećaja autnomnog nervnog sistema su češće kod bolesnika sa izraženim slabostima i poremećajima ventilacije, ali se ređe javljaju i kod pacijenata sa umerenom formom bolesti. Najčešće kardiološke manifestacije su sinusna tahikardija, sinusna bradikardija, sinusni arest, kao i druge supraventrikularne aritmije, paroksizmalna hipertenzija ili hipotenzija (posebno posturalna hipotenzija), kao i tzv. vagusne čarolije (bronhoreja, bradikardija hipotenzija).

Zbog mogućnosti naglog nastanka srčanog zastoja, različitih srčanih aritmija koje mogu ugroziti život pacijenta, kao i rizika od rapidnog pogoršanja respiratorne funkcije, najveći broj pacijenata sa GBS-om zahteva stalni monitoring vitalnih funkcija u JIN na samom početku bolesti. Drugi poremećaji koji se javljaju kao posledica disautonmije uključuju ileus, urinarnu retenciju (25% na početku bolesti i može ukazivati na postojanje eventualne mijelopatije), neodgovarajuća sekrecija antidiuretskog hormona dovodi do hiponatrijemije [44]. Mnogi pacijenti imaju neke znake kao što su poremećaj znojenja, umerena ortostatska hipotenzija i akralna cijanoza kao posledica vazomotorne nestabilnosti, koji su posledica disautonomije, ali nisu klinički značajni.


Kod nekih pacijenata sa GBS-om razvijaju se pojedini neobični znaci, kao što su gubitak sluha, meningealni znaci, paraliza glasnih žica, edem PNO i promene mentalnog statusa [56]. Opisani su i slučajevi GBS-a koji su udruženi sa sindromom reverzibilne posteriorne encefalopatije (PRES) [57]. Izgleda da je objašnjenje u sintezi citokina tokom razvoja GBS-a, koja dovodi do oštećenja i povećanja permeabilnosti krvno-moždane barijere.

PODTIPOVI GUILLAIN-BARRÉ SINDROMA
Dugo godina je AIDP forma bila prototip GBS-a. Danas je jasno, što je posebno potkrepljeno istraživanjima u poslednje dve decenije, da postoje aksonalne forme bolesti koje se na osnovu elektrofizioloških ispitivanja i patoloških nalaza jasno razlikuju od AIDP. Ovi podtipovi, akutna motorna aksonalna neuropatija (AMAN) i akutna motorno-senzitivna sksonalna neuropatija (AMSAN), predstavljaju takođe GBS jer su prisutni brojni klinički znaci kao što su mlitava slabost i arefleksija, prethodna infekcija i pretpostavljena imunskiposredovana osnova. Ovi poremećaji se mogu javiti i udruženo sa nekim bolestima vezivnog tkiva [58, 59].

Osnovna karakteristika AIDP je demijelinizacija perifernih nerava i spinalnih korenova. Ovaj tip GBS-a je prisutan u 90% bolesnika u Severnoj Americi i Evropi [60], ali samo u 22–46% slučajeva u Kini, Japanu, Indiji, jugoistočnoj Aziji i Meksiku [61, 62]. Vezikularnu degeneraciju mijelina pokreću formacije koje čine T-aktivirani limfociti i makrofagi na spoljašnjoj površini Švanovih ćelija.

AMAN je sindrom koji karakteriše mlitava paraliza, a koji su 1993. opisali Makan, Grifin i kolege u regionima severne Kine [64-66]. Danas se zna da je AMAN javlja sa istom učestalošću kao i AIDP Meksiku, Kini, Japanu, Indiji i jugoistočnoj Aziji u 30–65% slučajeva GBS-a. AMAN se ređe javlja u Severnoj Americi i Evropi – manje od 10% slučajeva GBS-a [60]. Ova forma se javlja u vidu manjih epidemija, među decom i osobama u adultnom periodu tokom letnjih meseci [69, 71]. Obično bolesti prethode znaci gastrointestinalnih poremećaja u vidu bolova u stomaku, grčeva i retkih vodenastih stolica, uz povišen titar At na k. jejuni – anti-GM1 i anti-GD1a [65-67]. Nekoliko dana ili pak nedelja kasnije dolazi do razvoja akutne, simetrične slabosti ekstremiteta, arefleksije, diplegije mimične, orofaringealne i respiratorne muskulature, što se razvija tokom nekoliko nedelja. Funkcija mišića pokretača očnih jabučica je očuvana. Obično nema oštećenja senzibiliteta, ali mogu biti detektovana blaga oštećenja senzitivnih nerava [68]. Postoji blaga proteinorahija u likvoru posle nekoliko dana od početka bolesti, a elektrofiziološka ispitiavnja pokazuju pad amplitude ili pak odsustvo mišićnih AP, uz normalne brzine provodljivosti, bez postojanja kondukcionog bloka, normalne senzorne potencijale, kao i široko rasprostranjene znake denervacije u ranoj fazi bolesti, što ukazuje na proces sličan kod AMSAN, sa izuzetkom normalnih senzitivnih potencijala [64-66].

Obdukcijske studije ukazuju na postojanje izražene aksonalne degeneracije, uz minimalne znake demijelinizacije ili zapaljenja [39, 66]. U studijama u kojima je korišćena elektronska mikroskopija pokazano je prisustvo makrofaga u periaksonalnim prostorima mijelinskih internodusa [39, 43, 69]. U osnovi AMAN leže humoralni faktori, koji dovode do At, i komplementom posredovani proces, koji dovodi do oštećenja aksona. Jasno je pokazano prisustvo anti-GM1 i anti-GD1a At IgG klase, vezanih za aksolemu u predelu Ranvijerovog nodusa. Dolazi do aktivacije sistema komplementa, što dovodi do gubitka voltažno zavisnih Na kanala u predelu nodusa i poremećaja provodljivosti. Ovo može objasniti brzi oporavak koji se javlja kod pojedinih pacijenata sa AMAN. Drugo objašnjenje za brzi oporavak kod pacijenata koji imaju AMAN jeste selektivna degeneracija i posledična brza regeneracija intramuskularnih završetaka motornih nerava [71, 73, 74].

AMSAN su 1986. godine prvi opisali Fisbi i saradnici kao aksonalnu formu GBS-a, postavljajući sumnju da je GBS primarno demijelinizaciona bolest [74, 75]. Ovi pacijenti su razvili rapidno progresivnu oduzetost, arefleksiju i gubitak senzibiliteta u distalnim delovima ekstremiteta. Svi pacijenti su razvili respiratorne poremećaje, koji su zahtevali asistiranu ventilaciju, a oporavak je bio slab. Postojala je proteinorahija likvora, ali ne kao kod tipične, demijelinizacione forme bolesti. Elektrofiziološka ispitivanja su pokazala veliki broj nepodražljivih nerava, široko rasprostranjenu aktivnu denervaciju, bez znakova za demijelinizaciju. Autopsijski nalaz kod jednog bolesnika pokazao je postojanje degeneracije aksona, bez znakova zapaljenja ili primarne demijelinizacije u spinalnim korenovima i perifernim nervima. Od tada je nekoliko studija ukazalo da je AMSAN veoma akutna forma kod koje je akson meta imunske reakcije. Svi pacijenti sa AMSAN postaju kvadriplegični tokom dana i zahtevaju asistiranu ventilaciju, a postoji i određen stepen slabosti i posle oporavka od akutne faze bolesti.

Neki pacijenti ostaju zavisni od respiratorne potpore u dužem periodu. Elektrofiziološke studije ukazuju na akutnu, široko rasprostranjenu, aksonalnu motornu i senzitivnu neuropatiju bez znakova demijelinizacije. Poslednji dokazi ukazuju na to da i AMAN i AMSAN imaju u osnovi isti patogenetski mehanizam koji dovodi do aksonalne forme bolesti. Anti-GM1, anti-GM1b i anti-GD1a, koji su imunološki markeri za AMAN, prisutni su u visokom procentu i kod pacijenata sa AMSAN [76]. Takođe, oštećenje senzitivnih vlakana koje razdvaja AMSAN od AMAN dokazano je i kod pacijenata sa AMAN, ali isto ne izaziva jasne kliničke manifestacije [68].

DIJAGNOZA GBS-a
Anamnestički podaci i klinička slika, uz primenu dopunskih dijagnostičkih metoda, koje uključuju elektrofiziološke studije, laoratorijski nalaz u moždanoj tečnosti, porast titra antigangliozidnih At u serumu i MRI nalaz, znatno doprinose postavljanju precizne dijagnoze GBS-a i na taj način omogućavaju primenu terapijskih procedura u skladu s protokolima za lečenje.

U cerebrospinalnoj tečnosti su prisutne promene koje se manifestuju povećanjem nivoa proteina u nekom trenutku toka bolesti. Povećanje je prisutno u 50% pacijenata tokom prve nedelje bolesti, a raste do 75%, tokom treće nedelje [2]. Vrednosti se vraćaju na normalu tokom nekoliko meseci. Nivo proteinorahije kod bolesnika sa AMAN i AMSAN nije toliko povišen kao kod pacijenata sa AIDP. Razvoj edema PNO i slike pseudotumora mozga prisutan je kod pacijenata sa visokim nivoom proteina u CST. Takođe, postoji korelacija između nivoa proteina i elektrofizioloških znakova demijelinizacije kod pacijenata sa AIDP u toku prve dve nedelje bolesti [88]. Povećanje nivoa proteina u CST obično nije praćeno ćelijskim odgovorom. Ovu albumino-citološku disocijaciju prvi su opisali Gilan, Bare i Strol kod svojih pacijenata i na taj način izdvojili GBS od brojnih febrilnih paralitičkih poremećaja, pre svega poliomijelitisa [1]. Međutim, u najvećim serijama bolesnika postoji određen, manji broj pacijenata (manje od 10%) kod kojih je prisutna blaga limfocitna pleocitoza, veća od 10 ćelija/mm. GBS kod Lajmske bolesti i HIV infekcije pokazuje izraženu pleocitozu, koja je posledica meningealne reakcije [21, 77]. Pleocitoza ne isključuje dijagnozu GBS-a, ali druge infekcije, kao što su Lajmska bolest i HIV [21, 77], odnosno neke maligne bolesti, kao što su limfomi i meningealna karcinomatoza [23].

Prisustvo antigangliozidnih At je pokazano u serumu pacijenata sa GBS-om (LM1, GM1, GM1b, GM2, GD1a, GalNAc-GD1a, GD1b, GD2, GD3, GT1a i GQ1b). Najveći broj ovih At je detektovan pod tipova varijanti GBS-a. At na GGD3, GT1a i GQ1b su često prisutni kod pacijenata sa GBS-om udruženim sa oftalmoplegijom, a At na GQ1b su detektovani u 95% pacijenata sa MFS [78].

Povišen titar At na GM1, GM1b, GD1a ili GalNAc-GD1 prisutan je u serumu pacijenata sa AMAN ili aksonalnom formom GBS u 50% slučajeva [63]. IgG At na GM1 i GD1a su prisutni u serumu pacijenata sa AMAN, AMSAN i akutnom polineuropatijom sa kondukcionim blokovima, ali nisu prisutni u serumu pacijenata sa AIDP. Ne postoje specifična gangliozid At kod bolesnika sa AIDP, što objašnjava razlog zašto ova At nisu u kliničkoj upotrebi u Evropi i Severnoj Americi, gde je AIDP najčešća forma GBS-a.

MRI je najkorisnija dijagnostička metoda u cilju isključivanja nekih oštećenja nervnog sistema koja imitiraju sliku GBS. Ovde se pre svega misli na MRI mozga, koji ima zadatak da isključi patologiju moždanog stable, i MRI vratnog i torakalnog dela kičme u cilju isključivanja kompresije moždine ili transverzalni mijelitis. MRI lumbalnog dela pokazuje pojačano vezivanje gadolinijuma u predelu nervnih korenova kaude ekvine. Ovo je posebno izraženo kod 80–90% pacijenata, posebno dece, kao i pacijenata sa izraženom slabošću nogu i izraženim bolovima u leđina i nogama [79, 80]. Ponekad se pojačano vezivanje gadolinijuma u VII kranijalnom nervu viđa kod pacijenata sa GBS-om koji imaju paralizu n. VII [81].
DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA

Poremećaji CNS-a
Infarkt moždanog stabla usled tromboze bazilarne arterije, Locked-in sindrom, encefalomijelitis moždanog stable, transverzalni mijelitis, akutna nekrotička mijelopatija,
kompresija vratne moždine tumorom u predelu foramen magnum.
Histerija

LEČENJE BOLESNIKA SA GBS-om
Svi terapijski vodiči, pored primene terapijske izmene plazme i IV primene IG, uključuju i procedure nege, kontrole vitalnih parametara i biohumoralnog statusa, a i asistiranu ventilaciju ukoliko je ista neophodna. Najveći broj pacijenata sa GBS-om zahteva prijem u JIN (tabela 7) [82, 83].

Nekoliko velikih, randomizovanih, kontrolisanih studija pokazalo je pogodnosti pri primeni terapijske izmene plazme u toku prve dve nedelje od početka bolesti. Studija sprovedena u Severnoj Americi [84], kao i studije sprovedene u Francuskoj i Švedskoj [85, 86], pokazale su slične rezultate. Najbolji rezultati se postižu ako se procedura primeni u prve dve nedelje od pojave prvih znakova bolesti [84].
IVIG terapija, u dozi od 0, 4 g/kg dnevno ima iste efekte kao i terapijska izmena plazme ako se primeni u toku prve dve nedelje bolesti (nivo A dokaza) [87]. Obično se ova terapija primenjuje tokom pet dana, ali kod teških formi bolesti može trajati i duže.

Diskusija o terapiji ne može biti kompletna ako ne postoje napomene o upotrebi kortikosteroida u terapiji ove bolesti. Iako su godinama, na osnovu podataka u „anegdotskim“ člancima, korišćeni u terapiji ovog oboljenja i navodno imali efekta, rezultati kasnije sprovedenih velikih prospektivnih studija pokazali su da oralna i intravenska primena u visokim dozama nema opravdanja i ne dovodi do razlike pri oporavku pacijenata [89, 90]. Takođe, postoje i ograničeni podaci koji sugerišu da oralna primena kortikosteroida može usporiti oporavak bolesnika od GBS-a [91]. U kombinaciji sa IVIG, intravenska pulsna terapija može imati kratkotrajni efekat i ubrzati oporavak, ali nema opravdanja ako se prate rezultati oporavka na duže staze [92].


VARIJANTE GBS
U okviru osnovnih podtipova GBS-a opisane su i neke varijante bolesti koje u osnovi imaju slične karakteristike, ali su karakteristične po nekim znacima u kliničkoj slici bolesti.
Miller-Fisher sindrom prvi put je opisao Fišer 1956. godine i karakteriše se trijasom simptoma – ataksija, arefleksija i oftalmoplegija. Obično je prvi simptom pojava dvoslika, koja je posledica jednostranog ili obostranog oštećenja n. abducensa, nakon čega se, tokom nekoliko dana, nadovezuje ataksija ekstremiteta i hoda. Redak je težak respiratorni poremećaj koji iziskuje asistiranu ventilaciju. Elektrofiziološka ispitivanja ukazuju na postojanje oštećenja senzitivnih nerava, postoji albumino-citološka disocijacija u CST, ali ne u meri kao što je kod AIDP. Kod gotovo svih bolesnika postoji povećan titar anti-GQ1b At, koja zbog lokalizacije GQ1b gangliozida ima najznačajniju ulogu u razvoju ove varijante bolesti [42, 93]. Oko 20% pacijenata ima prethodnu infekciju k. jejuni, a 8% h. influence [95, 96]. Najveći deo pacijenata vrhunac bolesti dostiže tokom prve nedelje, a oporavak počinje u proseku posle dve nedelje [97].

Ataksičnu varijantu (akutna ataksična polineuropatija) prvi put je opisao 1962. godine Rihter. Opisao je bolesnika sa ozbiljnom kl. slikom akutne cerebelarne ataksije bez oštećenja dubokog senzibiliteta i oftalmoplegije. Kod ovih pacijenata, pored naglo nastale ataksije, prisutni su i hiporefleksija ili arefleksija, kao i distalne parestezije, uz postojanje albumino-citološke disocijacije u CST [94]. Druga grupa bolesnika ima kl. sliku akutne senzorne ataksične neuropatije, samo za razliku od prve grupe, kod ovih pacijenata je pozitivan Rombergov test i izraženo oštećenje dubokog senzibiliteta [99, 100]. Elektrofiziološka ispitivanja pokazuju nisku amplitudu ili odsustvo SNAPs u oko 90% bolesnika [94]. I diferencijalno dijagnostički treba razmišljati od paraneoplastičnoj senzornoj neuropatiji, Sjegrenovom sindromu, intoksikaciji vit. B6 i deficitu vit. B2 i B1.Titar anti-GQ1b je povišen u različitom procentu kod ove dve grupe bolesnika (65% kod prve grupe i 50% kod druge grupe bolesnika), a danas se smatra da i jedna i druga varijanta predstavljaju nekompletnu formu Miler–Fišerovog sindroma [94].
Faringealno-cervikalno-brahijalna varijanta manifestuje se slabošću orofaringealne, vratne i brahijalne muskulature, kojoj prethodi virusna infekcija u anamnezi [101]. Tokom sledećih nekoliko nedelja dolazi do širenja slabosti na ekstremitete. Može doći do otežanog gutanja, slabosti mimičke muskulature, spuštanja očnih kapakai respiratornih poremećaja, što može navesti na razmišljanje o bolesti neuromišićne spojnice [106]. Može doći do aspiracije sadržaja, što zahteva intubaciju u cilju održavanja prohodnosti disajnih puteva. Kod određenog broja pacijenata razvija se teška klinička slika, koja zahteva plasiranje nazogastrične sonde (zbog ishrane) i traheostomije zbog disanja, a oporavak traje mesecima. Najznačajnija terapija su IVIG i terapijska izmena plazme.

Multipla kranijalna neuropatija se manifestuje akutnim početkom disfunkcije brojnih kranijalnih nerava (III, IV, VI, VII, IX, X i XI), koji je obično simetričan i kao rezultat ima oštećenje gutanja, govora i pojavu smetnji disanja. Obostrana paraliza n. VII po perifernom tipu je druga najčešća manifestacija ove varijante [102], a obično se kasnije razvija kompletna ili parcijalna paraliza III, IV i VI kranijalnog nerva. Iako ih u početku bolesti nema, tokom dv do trinedelje se razvijaju slabost ekstremiteta i senzitivne smetnje. Rani razvoj respiratornih poremećaja zahteva ranu dijagnozu i primenu terapije (IVIG).

Facijalnu diplegiju s parestezijom karakterišu akutni početak obostrane paralize n. VII po perifernom tipu, koja je udružena sa distalnim parestezijama u ekstremitetima i može se smatrati varijantom GBS-a [103]. Odsutna je slabost hiporefleksijom, ali je opisana i hiperrefleksija kod pacijenata sa ovom varijantom [104, 105]. Kod dve trećine pacijenata pojavi GBS-a prethodi infekcija, a kod trećine je prisutna pozitivna serologija na CMV infekciju. Najveći broj pacijenata se dobro oporavi, ali manji broj ima rezidualnu slabost mimičke musculature [103].

Paraparetična varijanta se manifestuje izolovanom slabošću donjih ekstremiteta i arefleksijom, koja simulira sindrom kaude ekvine ili sindrom kompresije kičmene moždine [106]. Čest je radikularni bol, koji može biti jakog intenziteta, a elektrofiziološki su prisutni znaci demijelinizacione neuropatije na DE. MRI nalazi pokazuju pojačano vezivanje gadolinijuma u nervnim korenovima lumbosakralnog predela [79].

Akutna pandisautonomija (akutna autonomna neuropatija) karakteriše se razvojem gastrointestinalnih simptoma (abdominalni bol, povraćanje, konstipacija ili proliv, pa čak i gastropareza i distenzija uz moguć razvoj ileusa), koji slede infektivnu epizodu. Blagi osećaj vrtoglavice posle ustajanja iz sedećeg ili ležećeg položaja su posledica ortostatske hipotenzije, a moguće su i sinkopalne smetnje. Tokom prve dve nedelje se može razviti i erektilna disfunkcija, urgencija mokrenja, retencija, vazomotorna nestabilnost sa akrocijanozom, smanjena salivacija, suzenje i znojenje. Senzitivnih smetnji nema na početku bolesti, ali se kasnije razvijaju segmentni poremećaji senzibiliteta, koji su asimetrični i obično udruženi sa bolom, ali bez motornih manifestacijama [108]. Posle nekoliko nedelja veliki broj pacijenata ima snižene ili ugašene duboke tetivne reflekse. Sama varijanta ima karakterističan tok za GBS, a oporavak traje i do nekoliko meseci. U terapiji se primenjuju IVIG i terapijska izmena plazme, uz simprtomatsku terapiju [109, 110, 111].



LITERATURA
1. Guillain G, Barré JA, Strohl A. Sur un syndrome de radiculonevrite avec hyper-albuminose du liquide cephalo-rachidien sans reaction cellulaire: remarques sur les caracterres cliniques et graphiques des reflexes tendineux. Bulletins et memoires de la societe des Medicins des Hopitaux de Paris.1916;40:1462-70.
2. Yuki N, Hartung HP. Guillain-Barré syndrome. N Engl J Med.2012;366(24):2294-304. Epub 2012/06/15.
3. Van der Maas NA, Kramer MA, Jacobs BC, van Soest EM, Dielman JP, Kemmeren JM, et al. Guillain-Barré syndrome: background incidence rates in The Netherlands. J Peripher Nerv Syst. 2011;16(3):243-9. Epub 2011/10/19.
4. McGrogan A, Madle GC, Seaman HE, de Vries CS. The epidemiology of Guillain-Barré syndrome worldwide. A systemic literature review. Neuroepidemiology.2009;32(2);150-63 Epub 2008/12/18.
5. Sejvar JJ, Baughman AL, Wise M, Morgan OW. Population incidence of Guillain-Barré syndrome: a systemic review and meta-analysis. Neuroepidemiology.2011;36/2);123-33. Epub 2011/03/23.
6. Asbury AK, Cornblath DR. Assessment of current diagnostic criteria for Guillain-Barré syndrome. Ann Neurol. 1990;27(Suppl): S21-4. Epub 1990/01/01.
7. Souayah N, Michas-Martin PA, Nasar A, Krivitskaya N, Yacoub HA, Khan H, et al. Guillain-Barré syndrome after Gardasil vaccination: data from Vaccine Adverse Event Reporting System 2006-2009.Vaccine.2011;29(5):886-9. Epub 2010/09/28.
8. Haber P, Destefano F, Angulo FJ, Iskander J, Shadomy SV, Weintraub E, et al. Guillain-Barré syndrome following influenza vaccination. JAMA. 2004;292(20);2478-81. Epub 2004/11/25.
9. Lehman HC, Hartung HP, Kiesier BC, Hughes RA. Guillain-Barré syndrome after exposure to influenza virus. Lancet Infect Dis. 2010;10(9);643-51. Epub 2007/06/15.
10. Lehman HC, Hartung HP, Kiesier BC, Hughes RA. Guillain-Barré syndrome after exposure to influenza virus. Lancet Infect Dis.m2010;10(9):643-51 Epub 2007/06/15.
11. Dielman, Romio S, Johansen K, Wiebel D, Bonhoeffer J, Strukenboom M, et al. Guillain-Barré syndrome and adjuvanted pandemic influenza A (H1N1) 2009 vaccine: multinational case- control study in Europe. BMJ.2011;343: d3908. Epub 2011/07/14
12. Deeks SL, Lim GH, Simpson MA, Rosella L, Mackie CO, Achonu C, et al. Estimating background rates of Guillain-Barré Syndrome in Ontario in order to respond to safety concerns during pandemic H1N1/09 immunization campaign. BMC Public Health.2011;11:329 Epub 2011/05/19
13. Jacobs BC, Rothbart PH, van der Meche FG, Herbrink P, Schmitz PI, et al. The spectrum of antecedent infections in Guillain-Barré syndrome: a case -control study. Neurology. 1998;51(4):1110-5 Epub 1998/10/22.
14. Rees JH, Soudain SE, Gregson NA, Hughes RA. Campylobacter jejuni infection and Guillain-Barré syndrome Engl J Med 1995;333/21):1374-9. Epub 1995/11/23.
15. Poropatich KO, Walker CL, Black RE. Quantifying the association between Campylobacter infection and Guillain-Barré syndrome: a systemic review. J Health Popul Nutr.2010;28(6);545-52. Epub 2011/01/26.
16. Sheikh KA, Ho TW, Nachkamin I, Li CY, Cornblath DR, Asbury AK, et al. Molecular mimicry in Guillain-Barré syndrome. Ann N Y Acad Sci.1998; 845:307-21. Epub 1998/07/21.
17. Kuroki S, Saida T, Nukina M, Haruta T, Yoshioka M, Kobayashi Y, et al. Campylobacter jejuni strains from patients with Guillain-Barré syndrome belong mostly to Penner serogroup 19 and contain beta-N-acetylglucosamine residues. Ann Neurol.1993;33(3(:243-7. Epub 1993/03/01.
18. Feasby TE, Hughes RA. Campylobacter jejuni, antiganglioside antibodies, and Guillain-Barré syndrome. Neurology.1998;51(2):34-2. Epub 1998/8/26.
19. Hadden RD, Karch H, Hertung HP, Zielasek J, Weissbrich B, Shubert J, et al. Preceding infections, immune factors, and out-come in Guillain-Barré syndrome. Neurology.2001;56(6): 758-65. Epub 2001/03/29.
20. Visser LH, van der Meche FG, Meulstee J, Rotbarth PD, Jacobs BC, Scmitz PI, et al Cytomegalovirus infection and Guillain-Barré syndrome: clinical, electrophysiologic and prognostic features. Dutch Guillain-Barré Study Group.Neurology.1996;47(3):668-73. Epub 1996/09/01.
21. Cornblath DR, McArthur JC, Kennedy PG, Witte AS, Griffin JW. Inflammatory demyelinating peripheral neuropathies associated with human T-cell lymphotropic virus type III infection. Ann Neurol 1987;21(1):32-40. Epub 1987/01/01.
22. Zhang H, Wu J. Systemic lupus erythematosus associated relapsing polyneuropathy: recurrent Guillain-Barré syndrome or chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy? Muscle Nerve.2011;44(4):609-10. Epub 2011/09/17.
23. Lisak RP, Mitchell M, Zweiman B, Orrechio E, Asbury AK. Guillain-Barré syndrome and Hodgkin’s disease: three cases with immunological studies. Ann Neurol .1997;1(1):72-8. Epub 1977/01/01.
24. Ho D, Thakur K, Gorson KC, Ropper AH. Influence or critical illnes on axonal loss in Guillain-Barré syndrome. Muscle Nerve.2009;39(1(:10-5. Epub 2008/12/17.
25. Shin IS, Baer AN, Kwon HJ, Papadopulos EJ, Siegel JN. Guillain-Barré syndrome and Miller Fisher syndromes occurring with tumor necrosis factor alpha antagonist therapy. Arthritis Rheum.2006;54(5):1429-34. Epub 2006/04/29.
26. Cheng Q, Jiang GX, Fredrikson S, Link H, de Pedro-Cuesta J. Increased incidence of Guillain-Barré syndrome postpartum. Epidemiology.1998;9(6):601-4. Epub 1998/11/03.
27. Hartung HP, Pollard JD, Harvey GK, Toyka KV. Immunopathogenesis and treatment of Guillain-Barré syndrome -part I. Muscle Nerve 1995;18(2):137-53. Epub 1995/02/01.
28. Willison HJ, Biomarkers in experimental models of antibody-mediated neuropathies. J Peripher Nerv Syst.2011;16 Suppl 1:60-2. Epub 2011/07/01.
29. Hughes RA, Cornblath DR. Guillain-Barré syndrome. Lancet.2005;366(9497):1653-66. Epub 2005/11/08.
30. Asbury AK, Arnason BG, Adams RD. The inflammatory lesion in idiopathic polyneuritis. Its role in pathogenesis. Medicine (Baltimore).1969;48:173-215.
31. Honavar M, Tharakan JK, Hughes RA, Leibowitz S, Winer JB. A clinicopathological study of the Guillain-Barré syndrome. Nine cases and literature review. Brain.1991;114(Pt3):1245-69. Epub 1991/06/01.
32. Griffin JW, Li CY, Ho TW, Tian M, Gao CY, Xue P, et al. Pathology of the motor-sensory axonal Guillain-Barré syndrome. Ann Neurol.1996;39(1):17-28. Epub 1998/05/26.
33. Zhu J, Mix E, Link H. Cytokine production and pathogenesis of experimental autoimmune neuritis and Guillain-Barré syndrome. J Neuroimmunol.1998;84(1):40-52. Epub 1998/05/26.
34. Sharief MK, Ingram DA, Swash M. Circulating tumor necrosis factor-alpha correlates with electrodiagnostic abnormalities in Guillain-Barré syndrome. Ann Neurol1997;42(1):68-73. Epub 1997/07/01.
35. Hartung HP, Pollard JD, Harvey GK, Toyoka KV. Immunopathogenesis and treatment of the Guillain-Barré syndrome -part II. Muscle Nerve 1995;18(2):154-64. Epub 1995/02/01.
36. Koski CL, Gratz E, Sutherland J, Mayer RF. Clinical correlation with anti-peripheral-nerve myelin antibodies in Guillain-Barré syndrome. Ann Neurol.1986;19(6):573-7. Epub 1995/06/01.
37. Koski CL, Chou DK, Jungalwala FB. Anti-peripheral nerve myelin antibodies in Guillain-Barré syndrome bind a neutral glycolipid of peripheral myelin and cross-react with Forsman antigen. J Clin Invest.1989;84(1):280-7. Epub 1989/07/01.
38. Hafer-Macko C, Hsieh ST, Li CY, Ho TW, Sheikh K, Cornblath DR, et al. Acute motor axonal neuropathy:an antibody-mediated attack on axolemma. Ann Neurol.1996;40(4):635-44. Epub 1996/10/01.
39. Hafer-Macko C, Hsieh ST, Li CY, Ho TW, Sheikh K, Cornblath DR, et al. Immune attack on Schwann cell surface in acute inflammatory demyelinating polyneuropathy. Ann Neurol. 1996;39(5):625-35. Epub 1996/05/01.
40. Kaida K, Kusunoki S. Antibodies to gangliosides and ganglioside complexes in Guillain-Barré syndrome and Fisher syndrome: mini-review. J Neurommunol.2010;223(1-2):5-12. Epub 2010/02/23.
41. Willson HJ, Veitch J, Paterson G, Kennedy PG. Miller-Fisher syndrome is associated with serum antibodies to GQ1b ganglioside. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1993;56(2):204-6. Epub 1993/02/01.
42. Chiba A, Kusunoki S, Obata H, Machinami R, Kanazawa I. Serum anti-GQ1b IgG antibody is associated with ophthalmoplegia in Miller-Fisher syndrome and Guillain-Barré syndrome: clinical and immunohistochemical studies. Neurology. 1993;43(10):1911-7. Epub 1993/10/01.
43. Liu JX, Willison HJ, Pedrosa-Domellof F. Immunolocalization of GQ1b and related gangliosides in human extraocular neuromuscular junctions and muscle spindles. Invest Ophtalmol Vis Sci.2009;50(7):3226-32. Epub 2009/03/04.
44. Griffin JW, Li CY, Macko C, Ho TW, Hsieh ST, Xue P, et al. Early nodal changes in the acute motor axonal neuropathy pattern of the Guillain-Barré syndrome. J Neurocytol.1996;25(1): 33-51. Epub 1996/01/01.
45. Ropper AH. Weekly clinicopathological exercises. N Eng J Med. 1999; 341:1996-2003.
46. Yuki N, Kokubun N, Kuwabara S, Sekiguchi Y, Ito M, Odaka M, et al. Guillain-Barré syndrome associated with normal or exaggerated tendon reflexes. J Neurol. 2012;259(6):1181-90. Epub 2011/12/07.
47. Ruts L, Drenthen J, Jongen JL, Hop WC, Visser GH, Jacobs BC, et al. Pain in Guillain-Barré syndrome: a long-term follow-up study. Neurology. 2010;75(16):1439-47. Epub 2010/09/24.
48. Moulin DE, Hagen N, Feasby TE, Amireh R, Hahn A. Pain in Guillain-Barré syndrome. Neurology. 1997;48(2):328-31. Epub 1997/02/01.
49. Bakshi N, Maselli RA, Gospe Jr SM, Ellis WG, McDonald C, Mandler RN. Fulminant demyelinating neuropathy mimicking cerebral death. Muscle Nerve. 1997;20(12):1595-7. Epub 1997/12/09.
50. Walgaard C, Lingsman HF, Ruts L, Drenthen J, van Koningsvelt R, Garssen MJ, et al. Prediction of respiratory insufficiency in Guillain-Barré syndrome. Ann Neurol. 2010;67(6):781-7. Epub 2010/06/03.
51. McKhann GM, Griffin JW, Cornblath DR, Mellits ED, Fisher RS, Quaskey SA. Plasmapheresis and Guillain-Barré syndrome analysis of prognostic factors and the effects of plasmapheresis. Ann Neurol. 1988;23(4):347-53. Epub 1988/04/01.
52. Gracey DR, McMichar JC, Divertie MB, Howard Jr FM. Respiratory failure in Guillain-Barré syndrome: a 6-year experience. Mayo Clin Proc. 1982;57(12):742-6. Epub 1982/12/01.
53. Asahina M, Kuwabara S, Suzuki A, Hattori T. Autonomic function in demyelinating and axonal subtypes of Guillain-Barré syndrome. Acta Neurol Scand. 2002;105(1):44-50. Epub 2002/03/21.
54. Zochodne DW. Autonomic involvement in Guillain-Barré syndrome: a review. Muscle Nerve. 1994;17(10):1145-55. Epub 1994/10/01.
55. Saifudheen K, Jose J, Gafoor VA, Musthafa M. Guillain-Barré syndrome and SIADH. Neurology. 2011;76(8):701-4. Epub 2011/02/23.
56. Bensa S, Hadden RD, Hahn A, Hughes RA, Willison HJ. Randomized controlled trial of brain-derived neurotrophic factor in Guillain-Barré syndrome: a pilot study. Eur J Neurol. 2000;7(4):423-6. Epub 2000/09/06.
57. Van Diest D, Van Goethem JW, Vercruyssen A, Jadoul C, Cras P. Posterior reversible encephalopathy and Guillain-Barré syndrome in a single patient: coincidence or causative relation? Clin Neurol Neurosurg. 2007;109(1):58-62. Epub 2006/02/21.
58. Ubogu EE, Zaidat OO, Suarez JI. Acute motor-sensory axonal neuropathy associated with active systemic lupus erythematosus and anticardiolin antibodies. J Clin Rheumatol. 2001;7(5):326-31. Epub 2006/10/14.
59. Awad A, Mathew S, Katirji B. Acute motor axonal neuropathy in association with Sjogren syndrome. Muscle Nerve. 2010;42(5):828-30. Epub 2010/10/27.
60. Hadden RD, Cornblath DR, Hughes RA, Zielasek J, Hartung HP, Toyka KV, et al. Electrophysiological classification of Guillain-Barré syndrome: Clinical association and outcome. Plasma exchange/Sandoglobulin Guillain-Barré Syndrome trial group. Ann Neurol. 1998;44(5):780-8 Epub 1998/11/18.
61. Ho TW, Mishu B, Li CY, Gao CY, Cornblath DR, Griffin JW, et al. Guillain-Barré syndrome in Northern China. Relationship to Campylobacter jejuni infection and anti-glycolipid antibodies. Brain. 1995;118(Pt 3):597-605. Epub 1995/06/01.
62. Hiraga A, Mori M, Ogawara K, Hattori T, Kuwabara S. Differences in patterns of progression in demyelinating and axonal Guillain-Barré syndromes. Neurology. 2003;61(4):471-4. Epub 2003/08/27.
63. Hiraga A, Kuwabara S, Ogawara K, Misawa S, Kanesaka T, Koga M, et al. Patterns and serial changes in electrodiagnostic abnormalities of axonal Guillain-Barré syndrome. Neurology. 2005;64(5):856-60. Epub 2005/03/09.
64. McKhann GM, Cornblath DR, Griffin JW, Ho TW, Li CY, Jiang Z, et al. Acute motor axonal neuropathy: a frequent cause of acute flaccid paralysis in China. Ann Neurol. 1993;33(4): 333-42. Epub 1993/04/01.
65. McKhann GM, Cornblath DR, Ho T, Li CY, Bai AY, Wu HS, et al. Clinical and electrophysiological aspects of acute paralytic disease of children and young adult in Norther China. Lancet. 1991;338(8767):593-7. Epub 1991/09/07.
66. Griffin JW, Li CY, Ho TW, Xue P, Macko C, Gao CY, et al. Guillain-Barré syndrome in Norther China. The spectrum of neuropathological changes in clinically defined cases. Brain. 1995;118(Pt3):577-95. Epub 1995/06/01.
67. Takahashi M, Koga M, Yokoyama K, Yuki N. Epidemiology of Campylobacter jejuni isolated from patients in Guillain-Barré and Fisher syndromes in Japan. J Clin Microbiol.2005; 43(1):335-9. Epub 2005/01/07.
68. Capasso M, Notturno F, Manzoli C, Uncini A. Involvement of sensory fibers in axonal subtypes of Guillain-Barré syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry.2011;82(6):664-70. Epub 2011/03/30.
69. Jacobs BC, Schmitz PI, van der Meche FG. Campylobacter jejuni infection and treatment for Guillain-Barré syndrome. N Engl J Med. 1996;335(3):208-9. Epub 1996/07/18.
70. Rees JH, Gregson NA, Hughes RA. Anti-ganglioside GM1 antibodies in Guillain-Barré syndrome and their relationship to Campylobacter jejuni infection. Ann Neurol. 1995; 38(5):809-16. Epub 1995/11/01.
71. Ho TW, Willison HJ, Nachamkin I, Li CY, Veitch J, Ung H, et al. Anti-GD1a antibody is associated with axonal but not demyelinating forms of Guillain-Barré syndrome. Ann Neurol. 1999;45(2):168-73. Epub 1999/02/16.
72. Ho TW, Hsieh ST, Nachankin I, Willison HJ, Sheikh K, Kiehlbauch J, et al. Motor nerve terminal degeneration provides a potential mechanism for rapid recovery in acute motor axonal neuropathy after Campylobacter infection. Neurology.1997;48(3):717-24. Epub 1997/03/01
73. Kuwabara S, Yuki N, Koga M, Hattori T, Matsuura D, Myake M, et al. IgG anti-GM1 antibody is associated with reversible conduction failure and axonal degeneration in Guillain-Barré syndrome. Ann Neurol. 1998;44(2):202.8. Epub 1998/08/26.
74. Ho TW, Li CY, Cornblath DR, Gao CY, Asbury AK, Griffin JW, et al. Patterns of recovery in the Guillain-Barré syndromes. Neurology. 1997;48(3):695-70. Epub 1997/03/01.
75. Feasby TE, Hahn AF, Brown WF, Bolton CF, Gilbert JJ, Koopman WJ. Severe axonal degeneration in acute Guillain-Barré syndrome: evidence of two different mechanisms? J Neurol Sci. 1993;116(2):185-92. Epub 1993/06/01.
76. Yuki N, Kuwabara S, Koga M, Hirata K. Acute motor axonal neuropathy and acute motor-sensory axonal neuropathy share a common immunological profile. J Neurol Sci. 1999; 168(2):121-6. Epub 1999/10/20.
77. Sterman AB, Nelson S, Barclay P. Demyelinating neuropathy accompanying Lyme disease. Neurology. 1982;32(11):1302-5. Epub 1982/11/01.
78. Kanzaki M, Kaida K, Ueda M, Morita D, Hirakawa M, Motoyoshi K, et al. Ganglioside complexes containing GQ1b as targets in Miller Fisher and Guillain-Barré syndromes. J Neurol Neurosur Psychiatry. 2008;79(10):1148-52. Epub 2008/03/15.
79. Gorson KC, Ropper AH, Muriello MA, Blair R. Prospective evaluation of MRI lumbosacral nerve root enhancement in acute Guillain-Barré syndrome. Neurology. 1996;47(3):813-7. Epub 1996/09/01.
80. Mulkey SB, Glasier CM, El-Nabouth B, et al. Nerve root enhancement on spinal MRI in pediatric Guillain-Barré syndrome. Pediatr Neurol. 2010;43(4):263-9.
81. Yardimci N, Avci AY, Kyhan E, Benli S. Bilateral facial nerve enhancement demonstrated by magnetic resonance imaging in Guillain-Barré syndrome. Neurol Sci. 2009;30(5):431-3. Epub 2009/08/29.
82. Ropper AH. Intensive care of acute Guillain-Barré syndrome. Can J Neurol Sci. 1994;21(2): S23-7. Epub 1994/05/01.
83. Hughes RA, Wijdicks EF, Benson E, Cornblath DR, Hahn AF, Meythaler JM, et al. Supportive care for patients with Guillain-Barré syndrome. Arch Neurol. 2005;62(8):1194-8. Epub 2005/08/10.
84. The Guillain-Barré syndrome Study Group. Plasmapheresis and acute Guillain-Barré syndrome. Neurology. 1985;35(8):1096-104. Epub 1985/08/01.
85. French Cooperative Group on Plasma Exchange in Guillain-Barré syndrome. Efficiency of plasma exchange in Guillain-Barré syndrome: role of replacement fluids. Ann Neurol. 1987;22(6):753-61. Epub 1987/12/01.
86. Osterman PO, Fagius J, Lundemo G, Pihlstedt P, Pirskanen R, Siden A, et al. Beneficial effects of plasma exchange in acute inflammatory polyradiculoneuropathy. Lancet. 1984;2(8415): 1296-9. Epub 1984/12/08.
87. Patwa HS, Chaudhry V, Katzberg H, Rae-Grant AD, So YT. Evidence-based guideline: Intravenous immunoglobulin in the treatment of neuromuscular disorders: report of the Therapeutics and Technology assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2012;78(13):1009-15. Epub 2012/03/29.
88. Al-Shekhlee A, Hachwi RN, Preston DC, Katirji B. New criteria for early electrodiagnostics of acute inflammatory demyelinating polyneuropathy. Muscle Nerve. 2005;32(1):66-72. Epub 2005/05/10.
89. Hughes RA, Swan AV, van Koningsveld R, van Doorn PA. Corticosteroids for Guillain-Barré syndrome. Cochrane Database Syst.Rev.2006;(2): CD001446.Epub 2006/04/21.
90. Hughes RA, Newsome-Davis JM, Perkin GD, Pierce JM. Controlled trial prednisolone in acute polyneuropathy. Lancet.1978;2(8093):750-3. Epub.1978/10/07.
91. Hughes RA, Swan AV, van Doorn PA. Corticosteroids for Guillain-Barré syndrome. Cochrane Database Syst.Rev.2010;(2): CD001446.Epub 2010/02/19.
92. van Koningsveld R, Shmitz PI, Meche FG, Visser LH, Meulstee J, van Doorn PA, et al. Effect of methylprednisolone when added to standard treatment with intravenous immunoglobulin for Guillain-Barré syndrome: randomized trial. Lancet.2004;363(9404):192-6. Epub 2004/02/19.
93. Ito M, Kuwabara S, Odaka M, Misawa S, Koga M, Hirata K, et al. Bickerstaff’s brainstem encephalitis and Fisher syndrome form a continuous spectrum: clinical analysis of 581 case. J Neurol.2008;255(5):674-82. Epub 2008/02/16.
94. Ito M, Matsuno K, Sakumoto Y, Hirata K, Yuki N. Ataxic Guillain-Barré syndrome and acute sensory ataxic neuropathy form a continuous spectrum. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2011;82(3):294-9. Epub 2011/01/22.
95. Koga M, Gilbert M, Li J, Koike S, Takashi M, Furukawa K, et al. Antecedent infections in Fisher syndrome: a common pathogenesis of molecular mimicry. Neurology.2005;64(9):1605-11. Epub 2005/05/11.
96. Koga M, Koike S, Hirata K, Yuki N. Ambiguous value of Haemophilus influenzae isolation in Guillain-Barré and Fisher syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005;76(12):1736-8. Epub 2005/11/18
97. Mori M, Kuwabara S, Fukutake T, Yuki N, Hattori T. Clinical features and prognosis of Miller Fisher syndrome. Neurology. 2001;56(8):1104-6. Epub 2001/04/26
98. Richter RB. The ataxic form of polyradiculoneuritis (Landry-Guillain-Barré syndrome). Clinical and pathologic observations. J Neuropathol Exp Neurol. 1962; 21:171-84. Epub 1962/04/01.
99. Notturno F, Caporale CM, Uncini A. Acute sensory ataxic neuropathy with antibodies to GD1b and GQ1b gangliosides and prompt recovery. Muscle Nerve. 2008;37(2):265-8. Epub 2007/09/08.
100. Pan CL, Yuki N, Koga M, Chiang MC, Hsieh ST. Acute sensory ataxic neuropathy associated with monospecific anti-GD1b IgG antibody. Neurology. 2001;57(7):1316-8. Epub 2001/10/10.
101. Ropper AH. Miller Fisher syndrome and other acute variance of Guillain-Barré syndrome. Bailliers Clin Neurol. 1994;3(1):95-106. Epub. 1994/04/01.
102. Unal-Cevik I, Onal MZ, Odabasi Z, Tan E. IVIG-responsive multiple cranial neuropathy: pharyngo-facial variant of Guillain-Barré syndrome. Acta Neurol Belg. 2009;109(4):317-21. Epub 2010/02/03.
103. Susuki K, Koga M, Hirata K, Isogai E, Yuki N. A Guillain-Barré syndrome variant with prominent facient diplegia. J Neurol. 2009;256(11):1899-905. Epub 2009/07/28.
104. Susuki K, Atsumi M, Koga M, Hirata K, Yuki N. Acute facial diplegia and hyperreflexia: a Guillain-Barré variant. Neurology. 2004;62(5):825-7. Epub 2004/03/10
105. Sethi NK, Torgovnick J, Arsura E, Johnston A, Buscher E. Facial diplegia with hyperreflexia- a mild Guillain-Barré syndrome variant, to treat or not to treat? J Brachial Plex Peripher Nerve Inj. 2007; 2:9. Epub 2007/04/12.
106. Ropper AH. Unusual clinical variants and signs in Guillain-Barré syndrome. Arch Neurol. 1986;43(11):1150-2. Epub 1986/11/01.
107. Young RR, Asbury AK, Corbett JL, Adams RD. Pure pan-dysautonomia with recovery. Description and discussion of diagnostic criteria. Brain. 1975;98(4):613-36. Epub 1975/12/01.
108. Tomashevsky AJ, Horwitz SJ, Feingold NH. Acute autonomic neuropathy. Neurology. 1972;22(3):251-5. Epub 1972/03/01.
109. Koike H, Atsuta N, Adachi H, Iijima M, Katsuno M, Yasuda T, et al. Clinicopathological features of acute autonomic and sensory neuropathy. Brain. 2010;133(10):2881-96. Epub 2010/08/26.
110. Klein CM. Evaluation and management of autonomic nervous system disorders. Semin Neurol. 2008;28(2):195-204. Epub 2008/03/21.
111. Ishitobi M, Haginoya K, Kitamura T, Munakata M, Yokoyama H, Iinuma K. Acute dysautonomia: complete recovery after two courses of IVIg. Brain Dev. 2004;26(8):542-4. Epub 2004/11/10.
112. Venkataraman S, Alexander M, Gnanamuthu C. Postinfectious pandysautonmia with complete recovery after intravenous immunoglobulin therapy. Neurology. 1998;51(6):1764-5. Epub 1998/12/17.