Alchajmerova bolest (AB) predstavlja progresivno, fatalno neurodegenerativno oboljenje koje čini od 60 do 80 odsto svih formi demencije (1). Neuropatološke karakteristike AB čine vanćelijsko taloženje β-amiloidnog proteina (Aβ), tzv. amiloidni plakovi (AP), i unutarćelijska neurofibrilarna klubad (NFK) koja se sastoje od aberantnog tau proteina. Manje nakupine Aβ (oligomeri) i AP doprinose oštećenju i smrti neurona (neurodegeneracija) ometanjem komunikacije na nivou sinapsi, dok NFK blokiraju ćelijski transport hranljivih materija i drugih važnih molekula (2). Iako sled događaja nije u potpunosti jasan, smatra se da taloženje Aβ počinje i do dve decenije pre prvih simptoma AB, dovodeći do oštećenja neurona s posledičnim stvaranjem NFK, te gubitka neurona i neurotransmitera (3). Tako degeneracija holinergičkih neurona bazalnih jedara rezultuje oštećenjem kratkoročnog pamćenja, koje je najčešća klinička karakteristika AB (4).

Doskoro je samo nekoliko lekova bilo odobreno od FDA (Uprava za hranu i lekove SAD) za kognitivne simptome u AB (5): inhibitori acetilholin esteraze (donepezil, rivastigmin i galantamin), koji povećavaju sinaptičku koncentraciju acetil-holina važnog za pamćenje, pažnju i učenje, registrovani za blagu i umerenu AB; antagonist NMDA receptora (memantin), koji redukuje umiranje ćelija uzrokovano glutamatom, a registrovan je za umerenu do tešku AB; kombinacija memantina sa donepezilom. Navedeni  lekovi registrovani su i u Evropi, a deluju samo simptomatski, privremeno stabilizujući kognitivne simptome, dok nemaju efekta na zaustavljanje ili usporavanje procesa neurodegeneracije. U junu 2021. sodine FDA u SAD je odobrio prvi lek koji bi mogao da uspori patogenetski proces u osnovi AB (6). U pitanju je aducanumab, monoklonsko antitelo koje selektivno deluje na β-amiloidne agregate, predstavljajući na taj način terapiju koja modifikuje tok bolesti, a registrovan je za stadijum blagog kognitivnog poremećaja usled AB, kao i početnu AB (6). Međutim, registrovanje aducanumaba je praćeno kontroverzama (7, 8) s obzirom na to da brojni naučnici smatraju da ne postoje dovoljno čvrsti dokazi koji ukazuju na to da ova terapija smanjuje i usporava kognitivno propadanje kod AB, kao i da je lečenje aducanumabom povezano za značajnim procentom neželjenih efekata, domianantno vazogenim edemom mozga. U tom svetlu je i preporuka Evropske agencije za lekove (EMA) da se aducanumab ne registruje u Evropi (9).

Istovremeno sa intenzivnom potragom za lekovima koji će biti dovoljno potentni da zaustave proces neurodegeneracije u AB, veliki broj studija ispituje nefarmakološku terapiju kognitivnih poremećaja, tzv. lečenje bez lekova. Metaanaliza je pokazala da aerobne vežbe, kao i kombinacija anaerobnih vežbi imaju pozitivan efekat na kogniciju kod pacijenata sa AB (10). U skorašnjem preglednom radu ukazano je na to da vežbe, pored pozitivnog uticaja na globalno kognitivno funkcionisanje, mogu usporiti i kognitivno propadanje kod bolesnika sa AB (11). Takođe, kognitivna stimulacija muzikom i psihoterapija (npr. kognitivno-bihevioralna terapija) poboljšavaju depresiju, anksioznost, kao i kvalitet života pacijenata s demencijom (12). Kohranova baza podataka u svom zaključku navodi da bi kognitivni trening kod osoba s blagom do umerenom demencijom mogao imati efekat na planu globalne kognicije koji traje i do nekoliko meseci (13).

Nefarmakološki pristup ima prednost u kontroli bihevioralnih i psihijatrijskih simptoma  (BPSD), posebno psihotičnih simptoma (deluzija, halucinacija), agitacije, agresivnosti, koji znatno boje kliničku sliku AB i remete kvalitet života obolelih, ali i njihovih negovatelja. Do danas, FDA nije odobrila nijedan lek za tretman BPSD. U slučaju naglog nastanka psihotičnih simptoma najvažnije je prvo identifikovati i otkloniti potencijalni simptomatski uzrok – metaboličke ili infektivne poremećaje, uvođenje novih medikamenata, bolove, padove, senzorne poremećaje (vid, sluh), skorije promene mesta stanovanja, loše spavanje, uz edukaciju negovatelja o ponašanju i reagovanju u određenim situacijama, osmišljavanju adekvatnih aktivnosti i uspostavljanju strukturisane rutine za pacijenta (14). Navedena strategija zasnovana je na najjačim dokazima, uključujući detaljnu potragu za potencijalnim uzrokom BPSD i edukaciju negovatelja (14). Inibitori acetilholin esteraze i  memantin mogu imati povoljan efekat na apatiju i psihotične elemente (15), dok se antipsihotična terapija savetuje tek kada svi gorenavedeni koraci ostanu bez efekta i kada su BPSD tolikog intenziteta da ugrožavaju pacijenta ili njegovu okolinu. Važno je napomenuti da je upotreba antipsihotika u demenciji povezana s višom stopom cerebrovaskularnih bolesti, povišenim mortalitetom, ekstrapiramidnim simptomima i sedacijom (16). Kada je u pitanju depresija u demenciji, preporučuje se oprez u primeni antidepresiva, odnosno preporučuje se da se njihova primena čuva za one kod kojih će imati najviše efekta – starije osobe sa onesposobljavajućim simptomima depresije udruženim s demencijom (17).

Iako još tragamo za terapijom koja bi modifikovala tok AB, kombinacija navedenih terapijskih strategija sinergistički može dovesti do znatnog poboljšanja kvaliteta života pacijenata s demencijom i njihovih negovatelja.

Literatura:

  1. 2020 Alzheimer’s disease facts and figures. Alzheimers Dement. 2020;16(3):391–460.
  2. Hanseeuw BJ, Betensky RA, Jacobs HIL, Schultz AP, Sepulcre J, Becker JA, et al. Association of amyloid and tau with cognition in preclinical Alzheimer disease. JAMA Neurol 2019;76(8):915-24.
  3. Selkoe DJ, Hardy J. The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease at 25 years. EMBO Mol Med. 2016;8(6):595–608.
  4. Mufson EJ, Counts SE, Perez SE, et al. Cholinergic system during the progression of Alzheimer’s disease: therapeutic implications. Expert Rev Neurother. 2008;8(11):1703–1718.
  5. Cummings JL, Tong G, Ballard C. Treatment combinations for Alzheimer’s disease: current and future pharmacotherapy options. J Alzheimers Dis. 2019;67(3):779–794
  6. Dhillon S. Aducanumab: First Approval. 2021;81(12):1437-1443.
  7. Mullard A. FDA approval for Biogen’s aducanumab sparks Alzheimer disease firestorm. Nat Rev Drug Discov. 2021;20(7):496
  8. Fleck LM. Alzheimer’s and aducanumab: unjust profits and false hopes. Hastings Cent Rep. 2021;51(4):9–11.
  9. Mahase E Aducanumab: European agency rejects Alzheimer's drug over efficacy and safety concerns. 2021 Dec 20;375:n3127. doi: 10.1136/bmj.n3127.
  10. Groot C, Hooghiemstra AM, Raijmakers PG, van Berckel BN, Scheltens P, Scherder E, et al. The effect of physical activity on cognitive function in patients with dementia: A meta-analysis of randomized control trials. Ageing Res Rev 2016;25:13-23.
  11. Farina N, Rusted J, Tabet N. The effect of exercise interventions on cognitive outcome in Alzheimer’s disease: A systematic review. Int Psychogeriatr 2014;26(1):9-18.
  12. Kishita N, Backhouse T, Mioshi E. Nonpharmacological interventions to improve depression, anxiety, and quality of life (QoL) in people with dementia: An overview of systematic reviews. J Geriatr Psychiatry Neurol 2020;33(1):28-41.
  13. Bahar-Fuchs A, Martyr A, Goh AMY, Sabates J, Clare L. Cognitive training for people with mild to moderate dementia. Cochrane Database Syst Rev 2019;3(3):CD013069.
  1. Gitlin LN. The cost-effectiveness of a nonpharmacologic intervention for individuals with dementia and family caregivers: The tailored activity program. Am J Geriatr Psychiatry 2010;18:510–519.
  1. Hort J, O'Brien JT, Gainotti G, Pirttila T, Popescu BO, Rektorova I, Sorbi S, Scheltens P; EFNS Scientist Panel on Dementia. EFNS guidelines for the diagnosis and management of Alzheimer's disease. Eur J Neurol 2010;17(10):1236-1248.
  2. Gerlach LB, Kales HC. Managing Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia. Clin Geriatr Med 2020;36(2):315-327. doi: 10.1016 /j.cger.2019.11.010.
  3. Ford AH, Almeida OP. Management of Depression in Patients with Dementia: Is Pharmacological Treatment Justified? Drugs Aging 2017;34(2):89-95. doi: 10.1007/s40266-016-0434-6.