Rasprostranjenost migrene se procenjuje na 10-15% u opštoj populaciji. Migrena se javlja još od dečijeg uzrasta, učestalost migrene se povećava tokom mladog odraslog doba i svoj maksimum dostiže između 25 i 45 godine života. Migrena se javlja 2 do 3 puta češće kod žena. Tokom kasnijeg životnog doba učestalost opada kod osoba oba pola. Migrena se nalazi na samom vrhu vodećih uzroka onesposobljenosti. Neadakvatno lečenje migrene značajno doprinosi ovom opterećenju (1,2).

Procena je da polovina obolelih ne odlazi na lekarski pregled. Značajan procenat u preostaloj polovini koristi i samolečenje što najčešće menja klinički tok migrene i transformiše je u glavobolju koja se teško terapijski zbrinjava (1,3,4). S druge strane, čak 30-40% pacijenata koji koriste propisanu terapiju ima opravdanu potrebu za povećanjem doze ili uvođenjem novog leka. Konačno, čak 4 od 5 pacijenata sa migrenom uvek je spremno da proba novu, efikasniju terapiji (5-7).

Međunarodna klasifikacija glavobolja (MKG, 2018) definiše sledeće tipove migrene:

  • Migrena bez aure
  • Migrena sa aurom
  • Hronična migrena
  • Komplikacije migrene
  • Verovatna migrena
  • Epizodični sindromi koji mogu biti udruženi sa migrenom

U kliničkoj praksi najčešće se sreću migrena bez aure (ranije korišćeni termin za ovu vrstu migrene je bio obična migrena), migrena sa aurom (ranije korišćeni termin klasična migrena) i hronična migrena.

 

  1. MIGRENA BEZ AURE

Dijagnostički kriterijumi:

  1. Najmanje pet ataka koji ispunjavaju kriterijume B-D
  2. Napadi glavobolje trajanja 4-72 sata (nelečeni ili neuspešno lečeni)
  3. Glavobolja ima bar dve od navedne četiri karakteristike:
  1. jednostrana lokalizacija
  2. pulsirajući kvalitet
  3. umeren ili jak intenzitet bola
  4. pogoršava se pri rutinskim fizičkim aktivnostima ili je uzrok izbegavanja istih (npr. hodanje ili penjanje uz stepenice)
  5. Tokom glavobolje bar jedno od navedenog:.
  6. mučnina i/ili povraćanje
  7. fotofobija i fonofobija
  8. Ne može da se bolje objasni nijednom drugom MKG dijagnozom

 

  1. MIGRENA SA AUROM

Dijagnostički kriterijumi:

  1. Najmanje dva ataka koji ispunjavaju kriterijume B i C
  2. Jedan ili više od navedenih potpuno reverzibilnih simptoma aure:
  3. vizuelni
  4. senzitivni
  5. govorni i/ili jezički
  6. motorni
  7. moždanog stabla
  8. retinalni
  9. Najmanje dve od navedene četiri karakteristike:
  10. najmanje jedan simptom aure koji se postepeno razvija tokom ≥5minuta, i/ili dva ili više simptoma koji se javljaju jedan za drugim
  11. svaki pojedinačni simptom aure traje 5-60 minuta
  12. najmanje jedan simptom aure je unilateralan
  13. aura je udružena ili praćena, unutar 60 minuta, glavoboljom
  14. Ne može se bolje objasniti nijednom drugom dijagnozom MKG i isključen je tranzitorni ishemijski atak.

Postoji nekoliko kliničkih fenotipova migrene sa aurom:

  • Migrena sa tipičnom aurom
  • Migrena sa aurom moždanog stabla
  • Hemiplegična migrena
  • Retinalna migrena

Migrena sa tipičnom aurom

Dijagnostički kriterijumi:

  1. Najmanje dva ataka koji ispunjavaju kriterijume B i C
  2. Aura se sastoji od vizuelnih, senzornih i/ili jezičkih/ govornih simptoma, od kojih je svaki potpuno reverzibilan, ali simptomi nisu motorni, porekla moždanog stabla ili retinalni
  3. Najmanje dve od navedene četiri karakteristike:
  4. najmanje jedan simptom aure koji se postepeno razvija tokom ≥5minuta, i/ili dva ili više simptoma koji se javljaju jedan za drugim
  5. svaki pojedinačni simptom aure traje 5-60 minuta
  6. najmanje jedan simptom aure je unilateralan
  7. aura je udružena ili praćena, unutar 60 minuta, glavoboljom
  8. Ne može se bolje objasniti nijednom drugom dijagnozom MKG i isključen je tranzitorni ishemijski atak.

Kod nekih pacijenta je tipična aura uvek praćena migrenskom glavoboljom. Neki pacijenti imaju napade sa aurom koji su praćeni manje određenom glavoboljom ili čak i nisu praćeni glavoboljom. Neki pacijenti imaju isključivo tipičnu auru bez glavobolje.

Migrena sa aurom moždanog stabla

Dijagnostički kriterijumi:

  1. Najmanje dva napada koji ispunjavaju kriterijume B-D
  2. Aura se sastoji od vizuelnih, senzitivnih i/ili govornih/jezičkih simptoma, od koji je svaki potpuno reverzibilan, ali bez motornih ili retinalnih simptoma
  3. Najmanje dva od navedenih simptoma moždanog stabla:
  4. dizartrija
  5. vertigo
  6. tinitus
  7. hipakuzija
  8. diplopije
  9. ataksija
  10. snižen nivo svesti
  11. Najmanje dve od navedene četiri karakteristike:
  12. najmanje jedan simptom aure koji se postepeno razvija tokom ≥5minuta, i/ili dva ili više simptoma koji se javljaju jedan za drugim
  13. svaki pojedinačni simptom aure traje 5-60 minuta
  14. najmanje jedan simptom aure je unilateralan
  15. aura je udružena ili praćena, unutar 60 minuta, glavoboljom
  16. Ne može se bolje objasniti nijednom drugom dijagnozom MKG, i isključen je tranzitorni ishemijski atak.

Hemiplegična migrena

Dijagnostički kriterijumi:

  1. Najmanje dva napada koji ispunjavaju kriterijume B i C
  2. Aura sadrži oba navedena:
  3. potpuno reverzibilna motorna slabost
  4. potpuno reverzibilni vizuelni, senzitivni i/ili govorni/jezički simptomi
  5. Najmanje dve od navedene četiri karakteristike:
  6. najmanje jedan simptom aure koji se postepeno razvija tokom ≥5minuta, i/ili dva ili više simptoma koji se javljaju jedan za drugim
  7. svaki pojedinačni nemotorni simptom aure traje 5-60 minuta i motorni simptom koji traje <72 sata
  8. najmanje jedan simptom aure je unilateralan
  9. aura je udružena ili praćena, unutar 60 minuta, glavoboljom
  10. Ne može se bolje objasniti nijednom drugom dijagnozom MKG i isključeni su tranzitorni ishemijski atak i moždani udar. 

Retinalna migrena

Dijagnostički kriterijumi:

  1. Najmanje dva napada koji ispunjavaju kriterijume B i C
  2. Aura koja se sastoji od u potpunosti reverzibilnih monookularnih pozitivnih i/ili negativnih vizuelnih fenomena (tj. scintilacija, skotoma ili slepila) potvrđenih tokom napada bilo sa jednim ili oba od navedenog:
  3. klinički pregled vidnog polja
  4. pacijentov crtež (urađen nakon jasnih instrukcija) monookularnog ispada u vidnom polju
  5. Najmanje dve od navedene tri karakteristike:
  6. aura se razvija postepeno tokom ≥5 minuta
  7. simptomi aure traju 5-60 minuta
  8. aura je udružena ili praćena, unutar 60 minuta, glavoboljom
  9. Ne može se bolje objasniti drugom MKG-3 dijagnozom i isključeni su drugi uzroci amaurosis fugax.

Po svom kliničkom toku migrena može biti epizodična (<15 dana mesečno je opterećeno ovom glavoboljom), retka (<7 dana mesečno) ili česta (7-15 dana mesečno) i hronična (>15 dana mesečno je opterećeno ovom glavoboljom).

 

  1. HRONIČNA MIGRENA

Dijagnostički kriterijumi:

  1. Glavobolja se javlja 15 dana mesečno tokom >3 meseca i ispunjava kriterijume B i C.
  2. Javlja se kod pacijenta koji je imao najmanje 5 napada koji ispunjavaju kriterijume B-D za Migrenu bez aure i/ili kriterijume B i C za Migrenu sa aurom
  3. Tokom ≥8 dana mesečno u periodu ≥3 meseca, ispunjava bilo šta od navedenog:
  4. kriterijum C i D za Migrenu bez aure
  5. kriterijum B i C za Migrenu sa aurom
  6. pacijent veruje da se radilo o migreni od početku bolesti i doživljava olakšanje primenom triptana ili ergot derivata
  7. Ne može se bolje objasniti drugom MKG dijagnozom.
  1. KOMPLIKACIJE MIGRENE

U komplikacije migrene spadaju:

STATUS MIGRAINOSUS predstavlja onesposobljavajući atak migrene koji traje duže od 72 sata.

PERZISTENTNA AURA BEZ INFARKTA označava stanje kada simptomi aure traju 1 nedelju ili duže bez znakova infarkta na nalazu neurovizuelizacionog ispitivanja.

MIGRENSKI INFARKT označava jedan ili više simptoma migrenske aure udruženih sa ishemijskom moždanom lezijom u odgovarajućem području koja je potvrđena neurovizuelizacionim metodama. Ishemijski moždani udar kod pacijenata sa migrenom može biti moždani infarkt drugog uzroka koji koegzistira sa migrenom, moždani infarkt drugog porekla koji se manifestuje simptomima sličnim migreni sa aurom, ili moždani infarkt koji se javlja tokom ataka tipične migrene sa aurom. Postoji povećanje rizika za ishemijski moždani udar kod migrene sa aurom, iako ovi infarkti nisu migrenski infarkti – sreću se kod mlađih žena u zadnjoj moždanoj cirkulaciji.

MIGRENSKOM AUROM PROVOCIRANI EPILEPTIČKI NAPADI označava pojavu epileptičkih napada koji su provocirani napadom migrene sa aurom (migralepsija).

  1. VEROVATNA MIGRENA

Glavobolja čiji su ataci slični migreni, a kojima nedostaje jedna od karakteristika neophodnih za ispunjavanje kriterijuma za podtip migrene i koji ne ispunjavaju kriterijume za glavobolju drugog tipa. Postoje 2 podtipa ove glavobolje verovatna migrena bez aure i verovatna migrena sa aurom.

  1. EPIZODIČNI SINDROMI KOJI MOGU DA BUDU UDRUŽENI SA MIGRENOM

Rekurentni gastrointestinalni poremećaji - hronični abdominalni bol, funkcionalni abdominalni bol, funkcionalna dispepsija, sindrom iritabilnih creva, funkcionalni abdominalni bolni sindrom.

Sindrom cikličnog povraćanja - ataci intenzivne mučnine i povraćanja, obično stereotipni kod pojedinca i sa predvidljivim vremenom javljanja. Ataci mogu biti udruženi sa bledilom i letargijom. Između ataka dolazi do kompletnog povlačenja simptoma.

Abdominalna migrena - ataci umerenog do jakog abdominalnog bola, u srednjoj liniji, sa udruženim vazomotornim simptomima, mučninom i povraćanjem, trajanja 2-72 sata i sa odsustvom tegoba između epizoda. Glavobolja se ne javlja tokom ovih epizoda. Javlja se uglavnom kod dece.

Benigni paroksizmalni vertigo - kratki ataci proksizmalnih vertiginoznih tegoba, kod inače zdrave dece.

Benigni paroksizmalni tortikolis - ataci naginjanja glave na stranu, moguće sa neznatnom rotacijom, koje prolaze spontano. Stanje se javlja kod odojčadi i male dece, sa nastankom u prvoj godini.

TRADICIONALNA TERAPIJA


Lečenje migrene je uslovljeno kliničkim tokom migrene, težinom i trajanjem pojedinačnih ataka, njihovom učestalošću i onesposobljenošću koju uzrokuju.

U svrhu akutnog lečenja primenjuju se analgetici (paracetamol, NSAID i acetil salicilna kiselina) u kombinaciji sa antiemeticima ili triptanima. Triptani predstavljaju visoko specifične agoniste 5-HT1B/D receptora. Postoje ograničenja za primenu triptanske terapije poput kardiovaskularnih bolesti, postojanje arteriovenskih malformata, hemiplegična i bazilarna migrene i dr. Akutnu terapiju treba primeniti na samom početku bola. Preporučuje se primena benzodiazepina i psihomotorna relaksacija obolelog.

Profilaktička terapija se primenjuje kod epizodične ili hronične migrene. U tu svrhu se upotrebljavaju β adrenergički blokatori za koje je pokazano da su efikasni tek kod polovine pacijenata. Najefikasniji iz ove grupe lekova su neselektivni β adrenergički blokatori – propranolol ili selektivni β1 adrenergički blokator - metoprolol, dok su manje efikasni atenolol, bisoprolol, nadolol i timolol. Ova terapija je kontraindikovana u slučaju postojanja astme, osptruktivne bolesti pluća, kongestivne srčane slabosti, AV blokova, šećerne bolesti ili Raynaudovog sindroma. Iz grupe antikonvulzivne terapije, efikasna preventivna terapija su topiramat, Na-valproat, lamotrigin. Drugi lekovi iz ove grupe, poput gabapentina, pregabalina, karbamazepina i levetircetama testirani su na malim serijama obolelih pa su rezultati njihove profilakitčke snage inkonkluzivni. Triciklični antideprersiv, amitriptilin je efikasna preventivna terapija u širokom rasponu doza koje treba individulano prilađovati, uzimajući pre svega u obzir postojanje komorbideta. Selektivni inhibitori preuzimanja serotonina i/ili noradrenalina imaju različitu efikasnost u prevenciji migrene. Blokatori Ca++ kanala poput flunarizina koji ostvaruje i antidopaminergički efekat ili verapamila i cinarizina predstavljaju efikasnu preventivnu terapiju, dok je za nimodipin, diltiazem i druge neselektivne Ca++ antagoniste pokazano da nisu efikasna proflaktička terapija. Postoje brojni rezultati koji ukazuju na profilaktički značaj metisergida, kandesartana, lizinoprila, raznih vitamina, biljnih preparata i minerala. Najviše je dokaza za riboflavin, koenzim Q i magnezijum dicitrat. Primena onabutulinum toksina A je definisana profilaktička terapija za hroničnu migrenu. Nefarmakološke mere poput kognitivno bihejvioralne terapije, neinvazivne neurostimulacije, transkranijalne magnetne stimulacije, aerobnog vežbanja i dr mogu biti značajna komplementarna terapija kod obolelih od migrene.

Sa primenom odgovarajućeg preventivnog leka treba početi u minimalnoj dozi, sa postepenim povećanjem do optimalne, individualne prilagođene doze (uzimajući u obzir komorbiditete i neželjene efekte terapije). Terapiju bi u kontinuitetu trebalo koristiti više meseci uz redovnu kontrolu terapijske aherencije i uz obavezno vođenje dnevnika tegoba. Većina profilaktičke terapije svoj efekat ostvaruje tek nakon par meseci od postizanja optimalne terapijske doze. Smanjenje učestalosti napada, smanjenje intenziteta i trajanja bola, efikasnost akutne terapije i dr. neki su od parametara koji ukazuju na dobru terapijsku efikasnost. Ipak, uprkos preduzetim terapijskim merama, jedan procenat pacijenata ne beleži poboljašanje migrene (1,5-7).

NOVINE U TERAPIJI

Savremena terapija migrene podrazumeva primenu ditana (agonisti 5-HT1F receptora), gepanta (antagonisti receptora za CGRP) i anti CGRP monoklonska antitela (1).

Ditani

Tripani su agonisti 5-HT1B/1D  receptora sa manjim afinitetom za vezivanje za 5-HT1F receptore. Vazokonstrikotorni efekat triptana posredstvom 5-HT1B receptora smatrao se precenjenim u terapijskoj efikasnosti ovih lekova što je fokus istraživanja pomerilo na ispitivanje 5-HT1D/1F receptora za koje je pokazano da nemaju vazokonstriktorni efekat (5-7). Pronađeno je da su receptori 5-HT1D kolokalizovani sa CGRP na trigeminalnom ganglionu, ali je farmakološko ispitivanje efikasnosti agonista ovih receptora obustavljeno u II fazi kliničkih ispitivanja (4). Dalja farmakološka istraživana terapijske efikasnosti posredovane 5-HT receptorima bila su preusmerena na istraživanje 5-HT1F. Visoka ekspresija ovog podtipa 5-HT receptora je pokazana u trigeminalnom ganglionu, kaudalnom jedru trigeminalnog nerva i krvnim sudovima endokranijuma. Pokazano je da ovaj receptor ne posreduje u vazokonstrikciji (5-7). Pojedini triptani (sumatriptan i naratriptan) pokazuju značajan afinitet za ovaj podtip receptora. Agonisti 5-HT1F prepoznati su kao klasa nove antimigrenske terapije poznatija kao ditani. Ditani su značajni u supresiji neurogene inflamacije i modulaciji aktivnosti trigeminovaskularnog sistema (1).

U kliničkim istraživanjima su ispitivani lasmiditan i LY334370. Uprkos pokazanoj efikasnosti, od daljeg istraživanja LY334370 se odustalo usled njegove značajne hepatotoksičnosti (8-9).

Lasmiditan je agonist 5-HT1F receptora sa vremenom dostizanja maksimalne koncentracije od 1.5 do 2.5h, dostupan je u dozama od 50 mg i 200 mg (10). Lasmiditan je ispitivan u 3 kliničke studije, SAMURAI, SPARTAN i GLADIATOR (11-13). U studiji SAMURAI je testirana efikasnost lasmiditana u dozi 100 mg i 200 mg u odnosu na placebo, kod 2231 pacijenta  sa migrenom, koji su bili bez koronarne bolesti, klinički manifestne aritmije i nekotrolisane arterijske hipertenzije (14). Lasmiditan je pokazao dozno zavisnu efikasnost u pogledu obezboljavanje unutar 2h sata, koja je bila statistički značajno veća u odnosu na placebo grupu (28.2% i 32.2% vs 15.3%) (15). U pogledu supresije ostalih simptoma migrene (ne samo bola) unutar 2h od pojave ataka efikasnost lasmiditana bila je oko 40% (bez dozno zavisnih razlika), dok je u placebo grupi taj procenat bio nešto manji od 30%. Najčešći neželjeni efekti lasmiditana su bili vrtoglavica (15%) i parestezije (8%), bez značajneg efekta doze leka na ove tegobe. U SPARTAN studiji procenjivana je terapijska efikasnost lasmiditana (u dozi 50, 100 i 200 mg) u odnosu na placebo grupu, ali su bili uključivani i pacijenti sa kardiovaskularnim bolestima. Procenat efikasnosti mereno kroz uspešno obezboljavanje unutar 2h bio je dozno zavistan i kretao se od 28% do 38% za pacijente koji su koristili lasmiditan, što je bio statistički značajno bolje u poređenju sa placebo grupom. U odnosu na supresiju ostalih simptoma migrene značajan procenat pacijenata koji su koristili lasmiditan (48%) bio je bez ovih tegoba unutar 2h (dozno zavisni efekat), dok je ovaj efekat u placebo grupi zabeležen kod svakog trećeg pacijenta. Neželjena dejstva terapije bila su pojava vrtoglavice, parestezije, pospanost, umor, mučnina i letargija (16). U studiju GLADIATOR uključeni su pacijenti iz SAMURAI i SPARTAN studije (17) sa ciljem procene neželjenih efekata lasmiditana koji je aplikovan u dozi 100 mg i 200 mg po ataku migrene, do 8 puta mesečno. Neželjena dejstva su zabeležena kod petine pacijenata (bez efekta doze leka). Najčešći neželjeni efekti su bili vrtoglavica i parestezije.

U zaključku, može se reći da lasmiditan predstavlja akutnu terapiju izbora za migrenu, sa terapijskom efikasnošću (obezboljavanje unutar 2h) do 38%. Terapijski pomak za lasimiditan (200mg) u odnosu na placebo (efikasnost lasmiditana umanjena za efikasnost u placebo grupi)  iznosi oko 17% što je približno terapijskom pomaku za sumatriptan (50-100mg - 16-21%) (18). Svaki peti pacijent ima neželjena dejstva lasmiditana (u dozi 100-200mg), najčešće u vidu vrtoglavice i parestezija. Činjenica je da je lasmiditan efikasna i bezbedna terapija za migrenu kod pacijenata sa visokim kardiovaskularnim rizikom (kontraindikacija za triptane). Očekuje se da lasmiditan bude odobren kao lek drugog izbora za terapiju migrene kod pacijenata bez terapijske efikasnosti nakon primene triptana i lek prvog izbora za migrenu kod pacijenata sa kardiovaskularnim rizikom. Odobrenje lasmiditana od strane Agencije za hranu i lekove SAD se očekuje u 2019. godini.

Gepanti

Gepanti su mali molekuli koji deluju antagonistički na CGRP receptore. Pre 15 godina je prvi put pokazano da olcegepant ima kliničku efikasnost kod ljudi premda nije nikad komercijalizovana njegova upotreba (19). U međuvremenu je nekoliko molekula iz ove grupe ispitivano. Telcagepant je pokazao kliničku efikasnost ali je njegova klinička upotreba ostala u senci visoke hepatotoksičnosti (20). Trenutno su dva gepanta u procesu kliničkog ispitivanja (III faza) za akutnu terapiju migrene, rimegepant i ubrogepant.

Rimegepant je antagonist CGRP koji se ordinira oralnim putem u dozi 75mg, vreme postizanja maksimalne koncentracije u krvi iznosi oko 2h. Rezultati kliničkih istraživanja rimegepanta su još uvek preliminarni. Rimegepant u dozi 75mg u dva istraživanja (543 i 537 pacijenata) dovodio je do obezboljavanja unuatr 2h kod 19%, dok je taj proccenat u placebo grupi iznosio od 12-14% (21). Interesantno je da procenat obezboljenih pacijenata povećan na čak 66% unutar 8h u poređenju sa placebo grupom (47%) (22). Supresija ostalih tegoba migrene zabeležena je kod 36-37% pacijenata koji su koristili rimegepant u poređenu sa 25-27% onih koji su bili u placebo grupi. Najčešća neželjena desjtva su bila mučnina (1.4% vs 1.1 % u placebo grupi) i infekcija urinarnih puteva (1% vs 0.7% u placebo grupi). Rimegepant nema hepatoksično dejtvo.

Ubrogepant je antagonist CGRP receptora koji se ordinira oralnim putem u dozi 25-100 mg i ima vreme postizanja maksimalne koncentracije oko 1.5h (23). Rezultati kliničkih istraživanja ubrogepanta (ACHIEVE I i ACHIEVE II) su preliminarni (24,25). U kliničkom istraživanju ACHIEVE I uključeno je 1327 pacijenata koji su uzimali ubrogepant u dozi 50 ili 100mg a trećinu randomizovanih pacijenata činilo je placebo grupu. Procenat pacijenata kod kojih je postignuto obezboljavanje unutar 2h je bio 19-21% (za doze 50 i 100mg) nasuprot oko 12% u placebo grupi. Unutar 2h kod oko 38% zabeležena je supresija ostalih simptoma migrene, dok je taj procenat u placebo grupi bio oko 27%. Ubrogepant nije pokazao hepatotoksičnost, dok su najčešća neželjena dejstva (kod manje od 5% pacijenata) bila mučnina, pospanost i suvoća usta. S druge strane, u kliničku studiju ACHIEVE II bilo je uključeno 1686 pacijenata od kojih je trećina dobijala ubrogepant u dozi 25mg, trećina pacijenata je dobijala ubrogepant u dozi od 50mg a trećina je činila placebo grupu. Kod 20-22% pacijenata (doza ubrogepanta 25 i 50mg) zabeleženo je obezboljavanje unutar 2h, dok je ovaj procenat u placebo grupi iznosio oko 14%. Kod 34-39% (u poređenju sa 27% u placebo grupi) ubrogepant je dovodio i do supresije ostalih simptoma migrene (za dozu od 25mg ubrogepanta nije pokazana statistička značajnost). Nije pokazana hepatotoksičnost ubrogepanta, dok su najčešća neželjena dejstva bili mučnina i vrtoglavica (kod manje od 2.5% pacijenata).

Rimegepant i atogepant su u fazi III kliničkog ispitivanja kao preventivna terapija migrene. Preliminarna saopštenja postoje za atogepant (26). U istraživanje je uključeno 834 pacijenata  (placebo kontrolisana studija), kod kojih je testirana preventivna efikasnot atogepanta u dozi 10mg dnevno do 120 mg dnevno. Pokazano je značajno smanjenje broja dana sa migrenom u toku meseca. Nije saopšten bezbedonosni profil u odnosu na hepatotksične i kardiovaskularne neželjene efekte.

Na osnovu ovih rezultata moglo bi se reći da su gepanti efikasni u akutnoj terapiji migrene. Kod petine pacijenata, sa rimegepatnom i sa ubrogepantom, se postiže obezboljavanje unutar 2h. Terapijski pomak za gepante (efikasnost gepanta umanjena za efikasnost koja je zabeležena u placebo grupi) iznosi za rimegepant 5-7.6% dok je za ubrogepant 6.4-9.4% što je manje u poređenju sa sumatriptanom (16-21%) i lasmiditanom (7.3-17.5%) (23). Razloge za manji terapijski pomak (čak i u odnosu na pojedine gepante poput telcagepanta) treba tražiti i u neoptimizovanom farmakokinetskom profile gepanta uzimajući u obzir prilično heterogen opseg nivoa apsorpcije ovih supstanci (27). Rimegeant i ubrogepnt nemaju hepatotokisčnost. S obzirom da ne dovode do vazokonstrikcije (1), poput ditana, gepanti mogu biti korišćeni kao prva linija za akutnu terapiju migrene kod pacijenata sa visokim rizikom za kardiovaskularne bolesti ili kao sekundara terapija kod pacijenata sa neefikasnom i nepotpunom efikasnom triptanskom terapijom. Odobrenje prvog gepanta za kliničku upotrebu od strane Agencije za hranu i lekove SAD se očekuje u 2019/20. godini.

Anti CGRP monoklonska antitela

Do danas su ispitvana 4 monoklonska antitela na CGRP u terapiji migrene, od čega su 3 odobrena kao preventivna terapija (1, 28-30).

Erenumab je humanizovano monoklonska antitelo (klase IgG) na CGRP receptor, koje se aplikuje subkutano, mesečno, u dozi 70 mg ili 140 mg. Vreme dostizanja maksimalne koncentracije u organizmu iznosi 5.5 dana, a poluživot eliminacije iznosi od 21 do 23 dana (31,32).  Već unutar nedelju dana od primene erenumab beleži terapijsku efikasnost u odnosu na placebo grupu. Erenumab je odobren kao preventivna terapija za migrenu. Erenumab je ispitivan u studiji ARISE i STRIVE. U ARISE studiji 577 pacijenata je bilo randomizovano u grupu koja je primala jednom mesečno 70 mg erenumaba i placebo grupu (33). Procenat pacijenata koja je imao smanjenje broja dana sa migrenom i to za više od 50% u odnosu na početni broj dana sa migrenom, bio je oko 40%, dok je taj broj u placebo grupi bio oko 30%. Učestalost neželjenih efekata bio je gotovo isti u obe grupe. U STRIVE studiji, 955 pacijenata primalo je mesečno erenumab u dozi od 70 mg ili 140 mg dok je treća grupa bila placebo (34). U ovoj grupi procenat pacijenata koji je imao smanjenje broja dana sa glavoboljom za više od 50% u odnosu na početno stanje je iznosio 43.3% kod pacijenata koji su bili na dozi od 70mg, 50% kod pacijenata koji su bili na dozi 140mg i 26.6% u placebo grupi. Nije bilo značajne razlike u učestalosti neželjenih efekata poređenjem sve tri grupe. Kod pacijenata koji su bili na dozi erenumaba od 70mg kod 8% su nađena anti erenumab antitela dok je taj procenat kod onih koji su bili na dozi od 140mg bio manji, 3.2%. Studija nalazi da je mali procenat ispitanih pacijenata, svega 5.6%, bio dostupan za ovu vrstu analize.

Eptinezumab je humanizovano monoklonsko antitelo koje se vezuje za obe forme CGRP, i α i β (35). Eptinezumab se aplikuje intravenski na 12 nedelja. Poluvreme elimincije iznosi 31 dan. Postoje tri studije koje su ispitivale terapijsku efikasnost eptinezumaba, PROMISE I, PROMISE II i PREVAIL (35-37). Sve studije su u III fazi kliničkog ispitivanja. U studiji PROMISE I 888 pacijenata bilo je randomizovano u grupu koja je primala eptinezumab na 12 nedelja u dozi 30 mg, 100 mg i 300 mg i placebo grupu (38,39). Za period prvih 12 nedelja smanjenje broja dana sa migrenom za više od 50% zabeleženo je kod 50% pacijenata koji su bili na dozi eptinezumaba od 100 mg i kod 56.3% pacijenata koji su bili na dozi 300 mg i kod 37.4% u placebo grupi. U periodu od 6. do 12. meseca, čak 70% pacijenata je imalo smanjenje broja dana sa migrenom za više od 50% u poređenju sa, ipak visokim procentom od 58.7% u placebo grupi (39). Nije uočen efekat doze leka u periodu od 6, do 12, meseca. Najčešća neželjene dejstva eptinezumaba su bili infekcija gornjih delova respiratornog trakta (10.5%), nazofaringitis (6.8%) i sinusitits (3.6%). U PROMISE II studiji, 1072 pacijenta su randomizovana u grupu koja je primala 100 mg i 300 mg eptinezumaba i placebo grupu (40). Procenat smanjenja broja dana sa migrenom za više od 50% u periodu do 12 nedelje je bio 58% u grupi koja je dobijala 100 mg i 61% u grupi koja je dobijala 300 mg eptinezumaba, dok je u placebo grupi taj procenat bio 39%. Učestalost pojave neželjenih efekata nije bila veća u poređenju sa placebo grupom.

Fremanezumab je humanizovano monoklonsko antitelo klase IgG koje se vezuje za obe forme CGRP (41). Nedavno je odobrena upotreba fremanezumaba za prevenciju migrene (29). Fremanezumab se aplikuje subkutano u dozi od 225mg mesečno ili u dozi 675 mg tromesečno. Maksimalnu koncentraciju u organizmu postiže za 5-7 dana, poluživot eliminacije iznosi 31 dan. Postizanje maksimalne koncentracije unutar nedelju dana čini da fremanezumab postiže terapijske efekte rano, već unutar prve nedelje od uvođenja u terapiju (42). Rezultati kliničkih istraživanja su publikovani, 1130 pacijenata sa hroničnom migrenom bilo je radnomizovano u grupu koja primala mesečno dozu fremanezumaba od 225mg, grupu koja je primala tromesečnu dozu od 675mg i placebo grupu (43). Procenat pacijenata koji su imali smanjenje broja dana sa migrenoim za više od 50% bio je 41% i 38% u obe tretirane grupe (mesečno i tromesečno) i svega 18% u placebo grupi. Najčešće neželjeno dejstvo je bio bol a mestu injektovanja leka. Svega 0.5% pacijenata koji su bili u tromesečenom režimu aplikovanja leka je imalo anti fremanezumab antitela. Slični rezultati su nađeni i u kliničkom istraživanju 875 pacijenata sa epizodičnom migrenom koji su dobijali mesečno 225mg fremanezumaba ili 675 mg fremanezumaba u tromesečnom režimu (44). Procenat pacijenata  sa smenjenjem broja dana sa migrenomza za više od 50%  bio je 47.7% odnosno 44.4% u obe grupe (na mesečnom i tromesečnom režimu) i 27.9% u placebo grupi. Kod 1.4% pacijenata na mesečnom režimu aplikovanja leka je imalo anti fremanezumab antitela. Najčešće neželjeno dejstvo je bila pojava bola na mestu aplikovanja leka. Post hoc analiza je potvrdila da je fremanezumab bezbedna i efikasna dodatna terapija za prevenciju migrene kod pacijenata koji su već na stabilnim, optimalnim dozama konvencionalne preventivne terapije (45).

Galcanezumab je humanizovano antitelo klase IgG koje vezuje obe forme CGRP. Galcanezumab je nedavno odobren za prevenciju migrene (30). Lek se aplikuje mesečno u vidu subkutane injekcije. Maksimalnu koncentraciju postiže između 7 i 13 dana, dok je poluvreme eliminacije 28 dana. Rezultati kliničkih studija, EVOLVE 1 i EVOLVE 2 su publikovani. U EVOLVE 1 studiji 1971 pacijent je bio randomizovan u grupu koja primala 120 mg ili 240 mg galcanezumaba ili u placebo grupu (46). Kod 60.9% pacijenata na dozi leka od 240 mg i kod 62.3% pacijenata na dozi leka 120 mg zabeleženo je smanjenje učestalosti migrene za više od 50% u odnosu na početno stanje, dok je taj procenat u placebo grupi bio 38.6%. Najčešće neželjeno dejstvo je bila pojava bola na mestu aplikovanja leka. Kod 5.2% pacijenata koji su bili na dozi 240 mg i kod 3.5% paciejnata koji su bili na dozi 120 mg nađeno je prisustvo antitela na galcalenzumab. U EVOLVE 2 studiji 915 pacijenata je bilo randomizovano u grupu koja je primala 120 mg ili 240 mg galcanezumaba i placebo grupu (47). U ovoj studiji je procenat pacijenata sa smanjenjem učestalisti migrene za više od 50% u odnosu na početno stanje bio 59% i 57% (na dozi 240 i 120mg) i 36% u placebo grupi. Bol na mestu aplikovanja leka je bio najčešće neželjeno dejstvo, češće u poređenju sa placebo grupom. Ozbiljnijih neželjenih efekata nije bilo. Kod 5.1% pacijenata na dozi leka od 240mg i kod 8.6% pacijenanta na dozi leka od 120mg uočena su anti galcanezumab antitela.

Može se reći da je uvođenje anti CGRP antitela u terapiju migrene veliki terapijski pomak uzimajući u obzir značajnu efikasnost, bezbednost i povoljan profil neželjenih efekata ove terapije. Procenat pacijenata sa migrenom koji su imali smanjenje učestalosti migrene za više od 50%, nezavisno od tipa terapije, kreće se od 47 do 62%. Ovo istovremeno ukazuje na razlike u efikasnosti između pojedinih antitela. Terapijski pomak iznosi 22-23.7% što sugeriše da anti CGRP antitela imaju sličnu efikasnost nezavisno do mehanizma delovanja (receptor ili ligand) ili puta aplikovanja leka (subkutano ili intravenski). Terapijski pomak za erenumab se povećava sa povećanjem doze leka. Procenat pacijenata koji su bili na terapiji anti CGRP antitelima a koji su beležili značajnije smanjenje tromesečne učestalosti migrene (za više od 75%) u odnosu na početno stanje je bio značajno viši u poređenju sa placebo grupom. Ovo sugeriše da postoji subpopulacija pacijenata sa migrenom koja bi mogla imati posebne koristi u prevenciji migrene korišćenjem anti CSGR antitela. Procenat razvoja antitela na anti CGRP antitela je relativno mali (43-47), ali njihov značaj nije sagledan u kontekstu kliničke efikasnosti anti CGRP antitela.

 

Antitela na pituitarni adenilat ciklazni aktivišući poplipetid

Pituitarni adenilat ciklazni aktivišući poplipetid (eng. PACAP) pripada superfamiliji glukagon/sekretin peptida. Postoji u dve forme, PACAP38 i PACAP27. PACAP38 se nalazi u trigeminovaskularnom sistemu i u dubokim strukturama mozga. Svoj efekat ostvaruje posredstvom receptora: PACAP1, VPAC1 i VPAC2. Slično CGRP, aktivacija ovih receptora uzrokuje povećanje koncentraije cAMP. Vazoaktivni intestinalni peptid ima sličnu strukturu kao i PACAP38 i vezuje se za receptore VPAC1 i VPAC2. Za razliku od VIP PACAP38 ima veći afinitet za vezivanje za PAC1. Tako infuzija PACAP može uzrokovati migrenski atak, za razliku od infuzije VIP (48). Stoga su jedino PACAP38 i PAC1 prepoznati kao potencijalna target mesta za razvoj nove terapije za migrenu. Postoje dva antitela, ALD1910 (vezuje PACAP38) i AMG-301 (vezuje PAC1 receptor) (49,50). ALD1910 je u fazi pretkliničkih ispitivanja dok se AMG-301 nalazi u II fazi kliničkih istraživanja. Rezultati ovih kliničkih istraživanja se očekuju u toku 2019. godine.

Kliničke smernice

Konzesus evropskih ekperata daje korisne kliničke smernice (1,51):

  1. Kada treba razmotriti uvođenje nove terapije migrene?

Lasmiditan, rimegepant i ubrogepant treba razmatrati kao terapijsku opciju za tretman akutnih ataka migrene u slučajevima kada su triptani neefikasni ili kontraindikovani usled kardiovaskularnih neželjenih efekata. Kod pacijenata sa epizodičnom ili hroničnom migrenom kod kojih su najmanje dve neefikasne prethodne terapijske opcije (adekvatan izvor leka, optimalna doza, optimalno vreme korišćenja) ili koji ne mogu koristii definisanu preventivnu terapiju (usled komorbiditeta, neželjenih efekata, loše adherencije) sugeriše se primena erenumaba, fremanezumaba ili galcanezumaba.

  1. Kako koristiti konvencionalnu preventivnu terapiju i monoklonska antitela?

Kod pacijenata sa hroničnom migrenom savetuje se uvođenje konvencionalne

preventivne terapije pre uvođenja terapije monoklonskim antitelima. Konvenionalna terapija može se upotrebljavati paralalelno sa terapijom monoklonskim antitelima. Kod prethodne upotrebe onabotuilinum toksina A savetuje se prethodna obustava ove terapije pre uvođenja monoklonskih antitela.

  1. Kada treba obustaviti terapiju monoklonskim antitelima?

Prekidanje terapije se savetuje kod pacijenata sa epizodičnom i hroničnom migrenom nakon

6-12 meseci primene.

  1. Da li se prekomerna medikacija mora terapijski tretitrati pre uvođenja monoklonskih

antitela?

Upotreba monoklonskih antitela se savetuje nevezano za prekomernu medikaciju i njen terapijski tretman.

  1. Kod kojih pacijenata ne treba koristiti anti CGRP antitela?

Kod trudica, dojilja, kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih bolesti, kod upotrebe alkholola, narkotika, težih mentalnih oštećenja.

  1. Da li treba pratiti nivo antitela na anti CGRP antitela?

Za procenu kliničke efikasnosti anti CGRP antitela nije potrebno rutinsko praćenje

neutrališućih antitela.

Zaključci

Razvoj ditana, gepanta i monoklonskih antitela predstavlja revolucionarni pomak u terapiji migrene. Lasmiditan, rimegepant i ubrogepant predstavljaju značajnuu terapiju za tretman akutnih ataka migrene u slučajevima kada su triptani neefikasni ili kontraindikovani usled kardiovaskularnih neželjenih efekata. S druge strane, monoklonska antitela na CGRP ili njegov receptor imaju značajnu preventivnu efikasnost, predstavljaju bezbednu preventivnu terapiju sa povoljnim profilom neželjenih efekata. Ova terapija zahteva prethodni konvencionalni tretman. Ipak, jedan procenat pacijenata nema odgovarajući terapijski odgovor na primenu monoklonskih antitela što otvara potrebu za ispitivanjem biomarkera/prediktora terapijske efikasnosti ili rezistentnosti.

Nema sumnje da je razvoj nove terapije migrene veliki iskorak u terapijskoj sferi ne samo migrene već i medicine uopšteno.

Napomena

Sva istraživanja, raspoloživa autoru ovog teksta u momentu njihove analize, analizirala su terapijsku efikasnost testiranih supstanci prema definisanim ishodima - smanjenje broja dana sa migrenom i postizanje kliničke supresije migrene unutar 2h samo u odnosu na placebo grupu. Period praćenja najčešće je bio samo 3 i 6. meseci, retko 12 meseci. Utisak je da nedostaje sveobuhvatna analiza terapijske efikasnosti testiranih supstanci u odnosu na konvencionalnu terapiju (terapijska dobit u direktnoj proceni sa konvencionalnom terapijom) ali i u odnosu na druge merljive ishode terapije – dužina pojedinačnih ataka, stepen onesposobljenosti i dr. Dobrim delom, rezultati pregledanih studija još uvek nisu publikovani u periodčnicima sa recenzijom.

 

Izvod iz korišćene literature:

Bendtsen L, Evers S, Linde M, Mitsikostas DD, Sandrini G, Schoenen J. EFNS. EFNS guideline on the treatment of tension-type headache – report of an EFNS task force. European Journal of Neurology 2010; 17:1318–1325

Burch R, Rayhill M. New preventive treatments for migraine. BMJ. 2018; 361: k2507.

Burch R, Rizzoli P, Loder E. The prevalence and impact of migraine and severe headache in the United States: figures and trends from government health studies. Headache. 2018; 58(4): 496-505.

Dodick D. Pearls: Headache. SeminNeurol 2010; 30: 74-81.

Evers S, Afra J, Frese A, Goadsby PJ, Linde M, May A, i. sar. European Federation of Neurological Societies. EFNS guideline on the drug treatment of migraine-revised report of an EFNS task force. European Journal of Neurology 2009; 16: 968–981

Evers S, Jensen R. Treatment of medication overuse headache – guideline of the EFNS headache panel. European Journal of Neurology 2011; 18: 1115–1121

Global Burden of Disease Study 2013 Collaborators. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 301 acute and chronic diseases and injuries in 188 countries, 1990–2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet. 2015; 386(9995): 743–800

Goadsby PJ, Holland PR. Migraine Therapy: Current Approaches and New Horizons. Neurotherapeutics. https://doi.org/10.1007/s13311-018-0626-3

Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS). The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition. Cephalalgia 2018; 38(1): 1–211.

Jackson JL, Cogbill E, Santana-Davila R, et al. A comparative effectiveness meta-analysis of drugs for the prophylaxis of migraine headache. PLoS One. 2015; 10(7): e0130733.

Loder E, Burch R, Rizzoli P. The 2012 AHS/AAN Guidelines for Prevention of Episodic Migraine: A Summary and Comparison with Other Recent Clinical Practice Guidelines. Headache 2012; 52: 930-945.

Matchar D, Harpole L, Samsa GP, Jurgelski A, Lipton RB, Silberstein SD, Young W, Kori S, Blumenfeld A. The headache management trial: a randomized study of coordinated care.Headache 2008; 48: 1294-1310.

Messina R, Goadsby PJ. CGRP – a target for acute therapy in migraine: Clinical data. Cephalalgia 2018; DOI: 10.1177/0333102418768095

Mitsikostas DD, Ashina M, Craven A, Diener HC, Goadsby PJ, Ferrari MD, i sar. European headache federation consensus on technical investigation for primary headache disorders. The Journal of Headache and Pain 2015; 17: 5

Mitsikostas DD, Paemeleire K (Editors). Pharmacological Management of Headaches. Springer International Publishing Switzerland, 2016.

Sandrini G, Friberg L, Coppola G, Jänig W, Jensen R, Kruit M, i sar. European Federation of Neurological Sciences. Neurophysiological tests and neuroimaging procedures in non-acute headache (2nd edition). European Journal of Neurology 2011; 18:373–381

Silberstein SD. Considerations for management of migraine symptoms in the primary care setting. Postgrad Med 2016; 128: 523-537.

Stovner LJ, Hagen K, Jensen R, et al. The global burdenof headache: a documentation of headache prevalenceand disability worldwide. Cephalalgia 2007; 27: 193–210.

Swadron S. Pitfalls in the management of headache in the emergency department. Emerg Med Clin North Am 2010; 28:127-147.