Uvod

Široka primena nove generacije antipsihotika u poslednjih petnaestak godina smanjila je pojavu ekstrapiramidalnog sindroma koji je glavni nusefekat terapije klasičnim antipsihoticima, ali je zato izazvala pravu epidemiju pojave metaboličkog sindroma (MetS) kod pacijenata sa teškim mentalnim oboljenjima kao što je shizofrenija i povećala smrtnost od koronarne bolesti u ovoj subpopulaciji pacijenata1.

Nekoliko decenija unazad poznato je da intraabdominalno, tzv. visceralno masno tkivo, predstavlja rizik faktor za dijabetes melitus i cerebrovaskularne komplikacije. Termini „sindrom X“, „insuline-resistance syndrome“ i metabolički sindrom korišćeni su da opišu set sličnih pojava koje uključuju: abdominalnu gojaznost, insulinsku rezistenciju, intoleranciju glukoze, poremećaj novoa urične kiseline, dislipidemiju, hipertenziju, protrombotična i proinflamatorna stanja2. Sredinom prošlog veka dovodi se u vezu gojaznost gornjeg dela tela (androgeni tip, tip jabuke) kao fenotip gojaznosti povezan sa dijabetesom tipa 2 i kardiovaskularnom bolešću (slika 1)

Slika 1. Tipovi gojaznosti


METABOLIČKI SINDROM (MetS)       

International diabetes federation (IDF) 2005. definiše metabolički sindrom  kao zbir telesnih i laboratorijskih parametara koji predstavljaju najvažnije faktore rizika za kardiovaskularne i cerebrovaskularne bolesti3. Ključni parametar je postojanje centralne gojaznosti, koja se meri obimom struka. Uz ovaj parametar, koji je obavezan, za dijagnozu MetS neophodno je postojanje još dva od sledeća četiri parametra: povišena glikemija na tašte ili terapija za hiperglikemiju; povišen nivo triglicerida ili terapija za hipertrigliceridemiju; povišen krvni pritisak ili terapija antihipertenzivima; snižen nivo HDL holesterola u serumu (HDL-c) ili terapija za sniženi HDL.

U literaturi je dobro istražen odnos između gojaznosti, metaboličkog sindroma i dijabetes melitusa tipa 2. Gojaznost je okidač za dalje metaboličke abnormalnosti koje vode u MetS – insulinsku rezistenciju, hiperglikemiju i dislipidemiju, poremećaji koji i sami za sebe povećavaju rizik od kardiovaskularnih oboljenja. Gojaznost, posebno abdominalna, prediktor je povećanog nivoa ukupnog holesterola i triglicerida u plazmi, kao i LDL-c holesterola. Gojaznost je povezana sa povećanim mortalitetom. Opšti rizik za smrtnost kod gojaznih je 1,5-2 puta veća nego za opštu populaciju4. Što se tiče razvoja kardiovaskularnih komplikacija, pacijenti sa metaboličkim sindromom su izloženi tri puta većem riziku, dok je rizik pet puta veći za razvoj dijabetesa tipa 25. Prema nekim istraživanjima, samo 40% odraslih ljudi starijih od 30 godina ima normalan indeks telesne mase (body mass index- BMI)6.

Pacijenti oboleli od shizofrenije uglavnom imaju nezdrave životne navike, sa nedostatkom fizičke aktivnosti, zapuštanjem lične higijene, ekscesivnim pušenjem te nekvalitetnom ishranom7. Bakster sa saradnicima8 saopštava da je generalno u populaciji obolelih od mentalnih oboljenja smrtnost povećana za 20% u odnosu na opštu populaciju, a smrtnost od kardiovaskularnih bolesti je dva do tri puta učestalija nego u opštoj populaciji. Kardiovaskularni događaji su ipak najčešći uzrok smrti kod pacijenata obolelih od shizofrenije.

Atipični antipsihotici (AAP) i gojaznost

Mehanizmi kojim AAP deluju na formiranje MetS su kompleksni. Mogu se ostvarivati indirektno, uticajem na pojedine komponente MetS, kao što su centralna gojaznost, hipertenzija, hiperglikemija, ili pak direktnim dejstvom na jetru, odnosno povećanjem serumskih lipida9. Lekovi sa visokim afinitetom za H1 histaminske receptore, odnosno 5HT2C serotoninske receptore, utiču na regulaciju apetita u hipotalamusu (Olanzapin, Klozapin)10CATIE studija (The Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness), koja je sprovedena na  velikom uzorku pacijenata, pokazala je da već nakon dve nedelje od uvođenja nekih SGA u terapiju dolazi do skoka ukupnih triglicerida u serumu, a da je za povećanje glikemije, totalnog holesterola u serumu, te BMI potrebno vreme od minimum tri do četiri meseca11.

Dodatak na težini je dobro istražen nusefekat terapije atipičnim antipsihoticima. Podaci u literaturi govore da i do 50% pacijenata na duževremenoj terapiji AAP dobija na težini, sa individualnim razlikama vezanim za vrstu antipsihotika. Dobro je poznata činjenica da AAP generalno pojačavaju apetit („food craving“). Postoje jasni dokazi da Olanzapin i Klozapin prednjače u izazivanju ovog nusefekta12.

Histaminski receptori

Histaminski sistem je odgovoran za unos hrane. Centralni histaminski neuroni lokalizovani su u tuberomamilarnom nukleusu zadnjeg hipotalamusa. Projekcije ovih neurona idu do nukleusa traktusa solitarijusa, kao i dorzalnog motornog nukleusa nervusa vagusa. Ovaj kompleks ima fundamentalnu ulogu u regulaciji unosa hrane. Blokada H1 histaminskih receptora (npr. Olanzapinom) dovodi do njihove nishodne regulacije i pojačanog unosa hrane13.

Serotoninski receptori

Blokada serotoninskih receptora takođe dovodi do hiperfagije. Posebno kombinovana blokada, paralelno na H1 i  5HT2creceptorima, vezuje se sa povećanjem težine i može objasniti zašto AAP Olanzapin i Klozapin, koji imaju visok afinitet prema 5HT2c isto kao i prema H1 receptorima, daju veću verovatnoću za dobijanje na težini od lekova poput Hlorpromazina, kome nedostaju izraženi 5HT2c efekti, mada ima svojstva H1 antagoniste14.

KLOZAPIN

Terapija Klozapinom udružena sa signifikantnim porastom težine i masnoća u telu, kako u kratkoročnoj tako i u dugoročnoj ekspoziciji ovom leku, nosi povećan rizik za dijabetes melitus i dislipidemiju. Klozapin je jedini lek iz grupe AAP koji nosi povećan rizik za arterijsku hipertenziju15.

RISPERIDON

Spada u AAP sa umerenim rizikom za metaboličke nusefekte, što govore i sledeći podaci iz literature: dodatak na težini 2 kg za 10 nedelja ili manje od 1 kg mesečno, isti nije dozno zavisan, rizik za DM tipa 2 zanemarljiv, dok je uticaj na dislipidemiju takođe ograničen16.

OLANZAPIN

Tretman Olanzapinom je, slično Klozapinu, udružen i sa kratkoročnim i sa dugoročnim dodatkom na telesnoj težini: 4,2 kg za 10 nedelja ili 2,3 kg mesečno, iz čega se može zaključiti da je kratkoročno za 0,5 kg veći dodatak na težini nego u istim uslovima za Klozapin. Za godinu dana dodatak na težini je u proseku 6-12 kg, dakle isto kao i za Klozapin17. U slučaju Olanzapina, dodatak na težini je dozno zavisan u rasponu terapijskih doza 12,5- 17,5 mg pro dii iznosi do 12 kg godišnje. Vreme od uvođenja Olanzapina u terapiju do manifestne hiperglikemije na tašte je nešto kraće u odnosu na Klozapin i iznosi od jednog do tri meseca18.

Možemo zaključiti da se AAP, prema potentnosti da izazivaju metaboličke nusefekte, mogu podeliti u tri grupe:

  1. Grupa visokog rizika: Klozapin, Olanzapin, Zotepin
  2. Grupa umerenog rizika: Risperidon, Amislulprid, Kvetijapin
  3. Grupa minimalnog rizika: Ziprasidon i Aripiprazol.

Najnoviji rezultati metaanalize  Mičela i saradnika iz 2013. (19) saopštavaju prilično zabrinjavajuće podatke: svaki drugi pacijent oboleo od shizofrenije ima prekomernu telesnu težinu, svaki peti ima povećane nivoe glikemije na tašte, dva od pet pacijenata ima dislipidemiju. Generalno, ovi autori zaključuju da sama dijagnoza shizofrenije svrstava osobu u grupu visokog rizika za MetS, a regresionom analizom na ovako velikom uzorku, najsenzitivniji parametri predikcije su: obim struka, stariji uzrast i dužina trajanja bolesti. Klozapin je lek sa najvećim rizikom za MetS, sa 52% na testu senzitivnosti.

PREVENCIJA I PRAVILNA ISHRANA

U svakodnevnom kliničkom radu sa ovom populacijom pacijenata, u cilju prevencije nastanka i održavanja metaboličkih komplikacija kod pacijenata na duževremenoj terapiji atipičnim antipsihoticima, potrebno je:

  • pre uvođenja antipsihotika u terapiju uzeti anamnezu o eventualnom postojanju šećerne bolesti i hiperlipidemije u primarnoj porodici. Izmeriti: telesnu  težinu, obim struka, krvni pritisak, glikemiju, HDL-c i ukupne trigliceride u serumu, CRP, mikroalbuminuriju.

  • najmanje tromesečno pratiti navedene laboratorijske i antropološke parametre.

  • u slučaju pokazatelja koji indikuju razvoj metaboličkog sindroma, intenzivnije pratiti iste i razmišljati o promeni terapije manje rizičnim antipsihotikom.

  • pacijentima preporučiti dijetu za metabolički sindrom, koja predstavlja kombinaciju dijete za hipertenziju i dijete za dijabetes, sadrži od 2.100–2.500 Kcal dnevno i bogata je namirnicama koje sadrže veći udeo biljnih vlakana, nižeg sadržaja soli i šećera, posnih mesa, te integralnih žitarica.

  • insistirati na poboljšanju loših životnih navika, kao što su pušenje i nedostatak fizičke aktivnosti.

Dr Irena Popović

 

__________________________________________________________________________________________
LITERATURA:

[1] Newcomer JW. Second-generation (atypical) antipsychotics and metabolic effects: a comprehensive literature review. CNS Drugs 2005; 19 (Suppl 1): 1-93.

[2] Reaven G, Banting lecture 1988: Role of insulin resistance in human disease, Diabetologia      1988; 30: 1595- 1607.

[3] Alberti KG,  Zimmet P,  Shaw J. IDF Epidemiology Task Force Consensus Group. The metabolic syndrome - a new worldwide definition. Lancet 2005; 366: 1059–1062.

[4] Newcomer JW. Metabolic syndrome and mental illness. American Journal of managed care 2007; 11 (suppl.7): S170-S 177.

[5] Isomaa B, Almgren P, Tuoni T. et al. Cardiovascular morbidity and mortality assосiated with ihe metabolic syndrome. Diabetes Care 2001; 24(4): 683-689.

[6] Park H.S. et al.: The dismetabolic syndrome and associated lifestyle factors among South   Korean adults. Int J Epidemiol 2004; 33: 328-336.

[7] Brown S, Birtwistle J, Roe L, Thompson C, The unhealthy lifestyle of people wiih schizophrenia. Psychol Med 1999; 29:697-701.

[8] Baxter DN. The mortality experience of individuals on the Salford case register, I, All-cause mortality. Br J Psychiatry 1996; 168:772- 779.

[9] de Leon J, Susce MT , Johnson M, Hardin M, Pointer L, Ruano G. et al. A clinical study of the association of antipsychotics with hyperlipidemia. Schizophrenia Research 2007; 92:95–102.

[10] Adkins DE, Aberg K, McClay JL, Bukszаr J, Zhao Z, Jia P et al. Genomewide pharmacogenomic study of metabolic side effects to antipsychotic drugs. Mol. Psychiatry 2011; 16: 321-332.

[11] Meyer JM, Nasrallah HA, McEvoy JP, Goff DC, Davis SM, Chakos M, et al. The Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Schizophrenia Trial: Clinical comparison of subgroups with and without the metabolic syndrome. Schizophr Res 2005; 80: 9–18.

[12] Baptista T, Kin NM.  Obesity and related metabolic abnormalities during antipsychotic drug administration: mechanisms, management and research perspectives. Pharmacopsychiatry 2002; 35: 205–219.

[13] Yoshimatsu H. The neuronal histamine H1 and pro-opiomelanocortin-melanocortin 4receptors: independent regulation of food intake and energy expenditure. Peptides2006; 27:326– 332.

[14] Nasrallah HA. Atypical antipsychotic-induced metabolic side effects: insight from  receptor-binding profiles. Mol Psychiatry 2008; 13(1): 27-35.

[15] Henderson D, Daley T, Kunkel L, Rodrigues-Scott M, Koul P, Hayden D.  Clozapine and hypertension: A chart review of 82 patients. J. Clin. Psychiatry 2004; 65: 686–689.

[16] Allison DB,  Mentore LJ, Heo M.  Antipsychotlc-induced weight gain: a comprehensive research synthesis. Am J Psychiatry 1999; 156: 1686-1696.

[17] Melkersson KI, Dahl ML. Relationship between levels of insulin or triglycerides and serum concentrations of the atypical antipsychotics clozapine and olanzapine in patienis on treatment with therapeutic doses. Psychopharmacology (Berl) 2003; 170(2): 157-166.

[18] Koller EA, Doraiswamy PM. Olanzapine-associated diabetes mellitus (review). Pharmacotherapy 2002; 22: 841-852.

[19] Mitchell AJ, Vancampfort D, Sweers K, van Winkel R, Yu W, De Hert M. Prevalence of metabolic syndrome and metabolic abnormalities in schizophrenia and related disorders -a systematic review and meta-analysis. Schizophr Bull 2013; 39(2): 306-318.