Kvetiapin (quetiapin) predstavlja antipsihotik druge generacije, po hemijskoj strukturi blizak klozapinu (clozapine). Od svog lansiranja u SAD 1997. godine privlači pažnju kako širokim indikacionim područjem primene tako i niskom učestalošću ekstrapiramidalnih neželjenih efekata. Naime, brojne studije su pokazale nisku učestalost ekstrapiramidalnih neželjenih efekata pri različitim dozama. Zapravo, učestalost ekstrapiramidalnih neželjenih efekata u ovim studijama je uporediva sa placebom. Danas je kvetiapin registrovan u tretmanu shizofrenije, akutne manije, depresivne epizode bipolarnog afektivnog poremećaja, ali i u terapiji održavanja bipolarnog afektivnog poremećaja. Konačno, 2007. godine odobren je sporo oslobađajući oblik kvetiapina, čime je rešen najčešći neželjeni efekt kvetiapina – sedacija. 

Strukturalno, kvetiapin je blizak klozapinu i hemijski spada u grupu dibenzotiazepina. Farmakološki, kvetiapin je antagonista serotoninskih 5HT2A i dopaminskih D2 receptora. Ne pokazuje značajnije antiholinergičke ili antihistaminergičke efekte, ali u izvesnoj meri blokira á1-adrenergičke receptore. Ipak, najveći afinitet kvetiapin pokazuje prema histaminskim H1 receptorima, što objašnjava izraženu sedaciju, ali i povišenje apetita. Ukupni farmakološki efekat kvetiapina je zapravo zbir efekata originalnog jedinjenja i njegovog aktivnog metabolita norkvetiapina. Norkvetiapin poseduje jedinstvene farmakološke osobine, i to, pre svega, inhibiciju noradrenergičkog transportnog protein, ali i antagonizam prema serotonergičkim 5HT7, 5HT2C receptorima, antagonizam prema α2 adrenergičkim receptorima te parcijalnu agonističku aktivnost na serotonergičkim 5HT1A receptorima. Dugo se verovalo da kvetiapin pokazuje nizak afinitet prema dopaminergičkim D2 receptorima (smatralo se da okupira jedva oko 30% ovih receptora). Serijom ispitivanja Kapur i saradnici su pokazali da ovo ipak nije tačno, tj. da kvetiapin pokazuje visoku okupaciju dopaminskih D2 receptora. Međutim, za razliku od drugih antipsihotika kvetiapin brzo disocira od dopaminskih D2 receptora. Ova brza disocijacija je bila osnova tzv. poljubi i beži (kiss and run) hipoteze atipičnosti dejstva kvetiapina i klozapina. Prema ovoj hipotezi, antipsihotici sa visokim afinitetom prema dopaminskom D2 receptoru imaju relativno sporu disocijaciju od receptora i obrnuto, lekovi sa relativno slabim afinitetom za određeni receptor brzo disociraju od njega. Zagovornici ove hipoteze smatraju da atipični antipsihotici brzo disociraju od D2 dopaminskog receptora u odnosu na tipične antipsihotike. Ovo svojstvo (brza disocijacija od receptora), uz relativno malu okupaciju dopaminskih D2 receptora pri kliničkim dozama leka, može omogućiti endogenom dopaminu da smanji blokadu dopaminskih D2 receptora i samim tim smanji mogućnost nastanka ekstrapiramidalnih neželjenih efekata. Ova hipoteza uspešno objašnjava i nisku učestalost ekstrapiramidalne simptomatologije, kao i odsustvo porasta vrednosti prolaktina tokom primene kvetiapina.

Pored antipsihotičnog dejstva, kvetiapin je registrovan i u tretmanu manične i depresivne faze bipolarnog poremećaja, te u terapiji prevencije maničnih i depresivnih epizoda bipolarnog poremećaja, uz istovremenu moguću primenu litijuma ili valproata. Prema definiciji stabilizatora raspoloženja 2+2 (efikasnost u tretmanu manične i depresivne faze te efikasnost u akutnoj fazi bolesti i terapiji održavanja), onda bi kvetiapin zapravo bio lek koji ispunjava sva četiri kriterijuma stabilizatora raspoloženja, Tako je pokazana efikasnost monoterapije kvetiapinom u tretmanu akutne manije, ali i efikasnost kvetiapina kada se u istoj indikaciji primenjuje zajedno sa litijumom ili preparatima valproata. Studije su pokazale i efikasnost kvetiapina u tretmanu depresivne faze bipolarnog poremećaja kod oko 55–58 odsto tretiranih pacijenata. Poboljšanje se odnosilo na sve simptome depresije i anksioznosti. Takođe, kvetiapin je bio efikasan i u slučajevima jednodnevne primene leka. Dve ovakve studije (kvetiapin je poređen u odnosu na placebo) dovele su do FDA odobrenja kvetiapina u tretmanu depresivne faze bipolarnog poremećaja, pri čemu je kvetiapin bio efikasan u tretmanu depresivne faze kod pacijenata sa BAP tip I, ali i kod pacijenata sa BAP tip II. Sam antidepresivni efekat kvetiapina je slučajno otkriven naknadnim analizama podataka iz registracionih studija, a kasnije brojne studije su pokazale da doze od 300 mg/dan pokazuju visoku efikasnost u tretmanu depresivne faze bipolarnog poremećaja. Za ovo dejstvo je zaslužan aktivni metabolit norkvetiapin kao inhibitor ponovnog preuzimanja noradrenalina i koji poseduje značajne 5HT2C antagonističke osobine. Po svemu sudeći, ukupan efekat dejstva je povišenje i dopaminergičke i noradrenergičke neurotransmisije. Konačno, sam kvetiapin sa svojim parcijalnim agonističkim dejstvom na 5HT1A receptorima, te antagonističkim efektima na 5HT7, α2 i 5HT1B/D receptorima dopinosi antidepresivnim efektima. 

Prilikom kliničke primene kvetiapina u tretmanu bipolarnog afektivnog poremećaja neophodno je voditi računa o doziranju. Ovo je lepo ilustrovao Štal povlačeći paralelu sa pričom o tri medveda (tri različite doze). Bitno je, dakle, još jednom napomenuti da se doze za antidepresivni efekat kvetiapina kreću oko 300 mg (smatra se da je to i maksimalna doza za ovu indikaciju), dok je za maničnu fazu bipolarnog poremećaja i terapiju održavanja bipolarnog poremećaja ona veća i kreće se između 400–800 mg/dan. Doze kod dece i adolescenata su razumljivo niže. 

 

Literatura:

  1. Quetiapine in Schatzberg Af, Nemerfoff CB. The American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology, 4th Edition, 2009, 696-712
  2. Vieta LN, Mullen J, Brecher M, et al: Quetiapine monotherapy for mania associated with bipolar disorder; combined analysis of two international, double-blind, randomized, placebo-controlled studies. Curr Med Res Opin 2005, 21:923–934.
  3. Thase ME, Macfadden W, Weisler RH, et al: Efficacy of quetiapine monotherapy in bipolar I and II depression: a double-blind, placebo-controlled study (the BOLDER II study). J Clin Psychopharmacol 2006, 26:600–609
  4. Mamo DC, Uchida H, Vitcu I, et al. Quetiapine extended-release versus immediate-release formulation: a positron emission tomography study. J Clin Psychiatry 2008, 69:81–86
  5. Kapur S, Zipursky R, Jones C, et al: A positron emission tomography study of quetiapine in schizophrenia: a preliminary finding of an antipsychotic effect with only transiently high dopamine D2 receptor occupancy. Arch Gen Psychiatry 2000, 57:553–559
  6. Calabrese JR, Keck PE Jr, Macfadden W, et al: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of quetiapine in the treatment of bipolar I or II depression. Am J Psychiatry 2005, 162:1351–1360
  7. Stahls Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition Cambridge University Press, New York 2013
  8. Cutler AJ, Datto C, Nordenhem A, Minkwitz M, Acevedo L, Darko D. Extended-release quetiapine as monotherapy for the treatment of adults with acute mania: a randomized, double-blind, 3-week trial. Clin Ther 2011; 33:1643-1658
  9. Young AH, McElroy SL, Bauer M, Philips N, Chang W, Olausson B, et al; EMBOLDEN I (Trial 001) Investigators. A double-blind, placebo-controlled study of quetiapine and lithium monotherapy in adults in the acute phase of bipolar depression (EMBOLDEN I). J Clin Psychiatry 2010; 71:150- 162.
  10. McElroy SL, Weisler RH, Chang W, Olausson B, Paulsson B, Brecher M, et al; EMBOLDEN II (Trial D1447C00134) Investigators. A double-blind, placebo-controlled study of quetiapine and paroxetine as monotherapy in adults with bipolar depression (EMBOLDEN II). J Clin Psychiatry 2010; 71:163-174.
  11. Suppes T, Datto C, Minkwitz M, Nordenhem A, Walker C, Darko D. Effectiveness of the extended release formulation of quetiapine as monotherapy for the treatment of acute bipolar depression. J Affect Disord 2010; 121:106-115.
  12. Suttajit S, Srisurapanont M, Maneeton N, Maneeton B. Quetiapine for acute bipolar depression: a systematic review and meta-analysis. Drug Des Devel Ther 2014; 8:827-838.
  13. Suppes T, Vieta E, Gustafsson U, Ekholm B. Maintenance treatment with quetiapine when combined with either lithium or divalproex in bipolar I disorder: analysis of two large randomized, placebo-controlled trials. Depress Anxiety 2013; 30:1089-1098.
  14. Pae CU, Wang SM, Han C, Lee SJ, Patkar AA, et al. Quetiapine augmentation for depression: Dosing pattern in routine practice. Int Clin Psychopharmacol 2015, 30: 54-58 
  15. McIntyre RS, Gorwood P, Thase ME, Liss C, Desai D, et al. Early symptom improvement as a predictor of response to extended release quetiapine in major depressive disorder. J Clin Psychopharmacol 2015, 35: 706-710.