Izazovi u terapiji bipolarnog afektivnog poremećaja

Danilo Pešić, Institut za mentalno zdravlje Beograd, Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu

Bipolarni afektivni poremećaj je težak hronični poremećaj raspoloženja koji zahteva celoživotni tretman. Postoje velike razlike u  kliničkoj prezentaciji BAP-a te se danas govori o bipolarnom spektru. Neadekvatan tretman poremećaja vodi u progresiju kroz razvoj mešovitih epizoda, brzih izmena faza (rapid cycling), što se na kraju završava razvojem terapijske rezistencije. Tretman bipolarnog afektivnog poremećaja može se generalno podeliti na tretman manične epizode poremećaja, tretman depresivne epizode i tretman održavanja (a poseban izazov predstavlja tretman mešovitih epizoda). Osnovni lekovi u tretmanu su antipsihotici druge generacije (Second Generation Antipsychotic – SGA), litijum i stabilizatori raspoloženja.

 

Tretman manične epizode

Tretman manične epizode bipolarnog poremećaja podrazumeva brzo delovanje. Američka agencija za hranu i lekove (FDA) u tretmanu akutne manije, pored litijuma, odobrila je još pet antipsihotika druge generacije (SGA), a to su: kvetiapin, olanzapin, risperidon, asenapin i ziprasidon.

Skorašnji sistematski pregled i metaanaliza japanske grupe autora objavljena u časopisu Molecular Psychiatry (1) potvrđuje najveću efikasnost haloperidola i karbamazepina u tretmanu akutne manije. Nakon toga, po efikasnosti slede SGA, te litijum i valproat. Ako se uzme u obzir teško podnošenje haloperidola (akatizija, ekstrapiramidni sindrom, depresivni pomak) te sporiji početak delovanja stabilizatora raspoloženja (uz potencijalna neželjena dejstva karbamazepina, kao što je toksična epidermalna nekroliza i indukcija CYP3A4 sistema te snižavanje koncentracije drugih lekova, posebno nekih SGA), jasno je da većina vodiča predlaže SGA zbog njihove veće podnošljivosti uz dokazanu efikasnost i brže delovanje u odnosu na stabilizatore raspoloženja. Pored toga, studije pokazuju efikasnost  SGA i u terapiji održavanja, te se iz terapije akutne faze može lako preći na terapiju održavanja istim lekom. Ova studija takođe naglašava da litijum i valproat imaju važno mesto u tretmanu akutne nepsihotične manije, ali naglašava potrebu za praćenjem ozbiljnih neželjenih dejstava. U zaključku studije, uzimajući u obzir balans izmedju efikasnosti i podnošljivosti, preporučuju se četiri SGA: aripiprazol, olanzapin, kvetiapin i risperidon (1).

Tretman depresivne epizode

Tretman depresivne epizode BAP-a teži je od tretmana manije. Zbog rizika od pojave maničnog „swicha“ ili razvoja brzo ciklirajućeg oblika tipični BAP (BAP I) ne leči se antidepresivima, a ukoliko se odlučimo za antidepresiv, u terapiji moraju postojati antipsihotik i stabilizator.

Smatra se da su SGA savremeni stabilizatori i savremeni antidepresivi, da su efikasni kao monoterapija u tretmanu depresivne epizode bipolarnog poremećaja te predstavljaju prvu liniju u tretmanu bipolarne depresije (2).

U metaanalizi koja ispituje tretman bipolarne depresije kvetiapin je jedini  lek koji je u svim navedenim studijama superiorniji u odnosu na placebo (3).

U pregledu Jelena i Janga iz 2020. navode se studije koje pokazuju uspešnost kvetiapina, lurasidona, olanzapina sa fluoksetinom (OFC) ili bez njega i odskora kariprazina, pored valproata i lamotrigina, u terapiji održavanja. Litijum ima značajnu ulogu ukoliko postoji suicidnost. Alternativni tretmani uključuju pramipeksol, modafinil/armodafinil, omega-3 masne kiseline i tiroksin i mogu biti strategija za augmentaciju antidepresivnog odgovora. Ketamin zbog brzog delovanja na redukciju depresivnosti  i u slučajevima rezistencije u fazi je ispitivanja (4).

Terapija održavanja

Zbog visokih stopa rekurencije proflaktička terapija je esencijalni deo tretmana BAP. Potrebno je imati na umu da je vraćanje depresivnih epizoda znatjno češće, a pošto su  depresivne epizode supsindromske, često ostanu neprepoznate (5).

Američka agencija za hranu i lekove (FDA) za tretman održavanja BAP-a, pored litijuma i lamotrigina, odobrila je još kvetiapin, olanzapin, aripiprazol i ziprasidon, kao i dugodelujući rispridon i aripiprazol.

Nekoliko značajnih savremenih vodiča predlaže monoterapiju litijumom kao zlatni standard za terapiju održavanja BAP-a, posebno zbog antisuicidnog delovanja (6, 7, 8).

Vodič Internacionalnog koledža neuropsihofarmakologije s prof. Funtulakisom na čelu predlaže sledeće: za depresivnu polarizaciju ili ukoliko ne postoji polarizacija predlaže monoterapiju kvetiapinom ((ili olanzapinom uz oprez zbog metaboličkog sindroma); za mešane epizode predlaže se kombinacija psihostabilizatora sa aripiprazolom ili olanzapinom, dok za brzo cikliranje predlaže tretman litijumom. U prevenciji maničnih epizoda (koja je najefikasnija) predlaže se monoterapiju svim dokazano efikasnim i podnošljivim SGA (7).

Kanadski vodič i Internacionalno društvo za terapiju BAP-a su mnogo inkluzivniji (The Canadian Network for Mood and Anxiety Treatment-CANMAT; International Society for Bipolar Disorders -ISPD). Predlaže se monoterapija litijumom, valproatom, lamotriginom te kvetiapinom i aripiprazolom. Kao prva linija u kombinacijama predlaže se kombinacija kvetiapina s litijumom/valproatom (6).

Skorašnji sistematski pregled i NMA o efikasnosti, podnošljivosti, bezbednosti monoterapije i kombinovane terapije u terapiji održavanja BAP-a, objavljen u časopisu „Molecular Psychiatry“, pokazuje da su i psihostabilizatori i antipsihotici druge generacije efikasniji u tretmanu relapsa manije. Ova studija potvrđuje efikasnost litijuma, ali ne pokazuje njegovo antisucidno dejstvo te ukazuje na veliku stopu prekida tretmana zbog neželjenih dejstava (9).

Kombinovana terapija BAP-a je česta, a preko 20% pacijenata (žene, stariji, pokušaj suicida) ima preko četiri psihofarmaka u terapiji (10). Pored kombinacija zasnovanih na dokazima, koje podrzumevaju kombinaciju SGA+ litijum/valproat, u Štalovom udžbeniku psihofarmakologije posebno se izdvaja kombo lamotrigina i kvetiapina (lami-quel) kao kombinacija zasnovana na kliničkoj praksi posebno efikasna u tretmanu i održavanju depresivne faze, a s minimumom neželjenih efekata (11).

I pored različitih kontroverzi postoji konsenzus da se u terapiji održavanja izbegava antidepresiv, ne preporučuje kombinacija antipsihotika (sem dodavanja aripiprazola kod hiperprolaktinemije), a istraživanja pokazuju da SGA postaju vodeći u tretmanu održavanja kao monoterapija ili kao „ad on“ terapija (12).

 

Reference

  1. Kishi T, Ikuta T, Matsuda Y, Sakuma K, Okuya M, Nomura I, Hatano M, Iwata N. Pharmacological treatment for bipolar mania: a systematic review and network meta-analysis of double-blind randomized controlled trials. Mol Psychiatry. 2022 Feb;27(2):1136-1144. 
  2. Kadakia, A., Dembek, C., Heller, V. et al.Efficacy and tolerability of atypical antipsychotics for acute bipolar depression: a network meta-analysis. BMC Psychiatry 21, 249 (2021
  3. Selle V, Schalkwijk S, Vázquez GH, Baldessarini RJ. Treatments for acute bipolar depression: meta-analyses of placebo-controlled, monotherapy trials of anticonvulsants, lithium and antipsychotics. Pharmacopsychiatry. 2014 Mar;47(2):43-52.
  4. Jelen, L.A., Young, A.H. The Treatment of Bipolar Depression: Current Status and Future Perspectives. Curr Behav Neurosci Rep7, 1–14 (2020). 
  5. Judd LL, Akiskal HS, Schettler PJ, Endicott J, Maser J, Solomon DA, et al. The long-term natural history of the weekly symptomatic status of bipolar I disorder. Arch Gen Psychiatry. 2002;59(6):530–537.
  6. Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV, Schaffer A, Bond DJ, Frey BN, et al. Canadian network for mood and anxiety treatments (CANMAT) and international society for bipolar disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disord. 2018;20:97–170.
  7. Fountoulakis KN, Grunze H, Vieta E, Young A, Yatham L, Blier P, et al. The International College of Neuro-Psychopharmacology (CINP) Treatment Guidelines for Bipolar Disorder in Adults (CINP-BD-2017), Part 3: The Clinical Guidelines. Int J Neuropsychopharmacol. 2017;20:180–95
  8. Goodwin GM, Haddad PM, Ferrier IN, Aronson JK, Barnes T, Cipriani A, et al. Evidence-based guidelines for treating bipolar disorder: Revised third edition recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol. 2016; 30:495–553.
  9. Kishi T, Ikuta T, Matsuda Y, Sakuma K, Okuya M, Mishima K, Iwata N. Mood stabilizers and/or antipsychotics for bipolar disorder in the maintenance phase: a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. Mol Psychiatry. 2021 Aug;26(8):4146-4157.
  10. Goldberg JF. Complex Combination Pharmacotherapy for Bipolar Disorder: Knowing When Less Is More or More Is Better. Focus (Am Psychiatr Publ). 2019 Jul;17(3):218-231.
  11. Stephen M. Stahl.Stahlovi temelji psihofarmakologije. Neuroznanstvene osnove i praktična primena. Naklada Slap 2017
  12. Jauhar S, Young AH. Controversies in bipolar disorder; role of second-generation antipsychotic for maintenance therapy. Int J Bipolar Disord. 2019 Mar 27;7(1)