Maligna transformacija zdrave ćelije je veoma složen i ne do kraja poznat proces koji se odvija u više stadijuma. S obzirom na to da u ćeliji postoje brojni kontrolni mehanizmi koji funkcionišu istovremeno, neophodno je da dođe do serije grešaka u genomu koje nastaju u više faza da bi se iz normalne ćelije, preko intermedijarnih oblika, razvila maligna ćelija. Postoji više modela kancerogeneze, od kojih su najpoznatiji:

1) model inicijacija – promocija - progresija

2) onkogen i tumor supresorski gen model

3) karcinom kao bolest diferencijacije

4) karcinom kao bolest međućelijske komunikacije

5) karcinom kao bolest matične ćelije

 Po najšire prihvaćenom modelu hemijske kancerogeneze, prvi korak kancerogeneze je inicijacija. Inicijacija je ireverzibilan događaj koji se odigrava trenutno, a podrazumeva nepovratne promene genetskog materijala izazvane kancerogenima (obično podrazumeva od dve do devet mutacija na ključnim genima ili hromozomima). Za inicijaciju je neophodno da ćelija sa oštećenim DNK uđe u ćelijski ciklus proliferacije, čime potencijalno reparabilna oštećenja postaju permanentna. O samoj iniciranoj ćeliji, njenom genotipu i fenotipu ne zna se mnogo, osim da pod dejstvom promotora postaje maligna. Inicirana ćelija ne raste ili raste vrlo sporo i ostaje latentna do delovanja promotora.

           Nakon inicijacije, proces može stati ili se odvijati različitom brzinom. Latentni period koji nastaje nakon inicijacije (kod hemijske kancerogeneze do pojave tumora može proći i 40 godina) jedna je od najmanje razumljivih faza u razvoju maligne bolesti, a smatra se da zavisi od vrste kancerogena, koncentracije, dužine ekspozicije, udruženog delovanja više kancerogena, naslednih faktora, zdravstvenog stanja i životnih navika. Nakon latentnog perioda različite dužine nastaje faza promocije, u kojoj, pod dejstvom promotivnih činilaca, dolazi do klonalne ekspanzije i nastanka tumorske mase. Promotori sami ne moraju biti ni kancerogeni, niti mutageni agensi. Oni uglavnom epigenetskim mehanizmima deluju na ćelijsku proliferaciju. Efekat može biti reverzibilan (ukoliko je period između ekspozicija dovoljno dug), a potrebna je ponovljena ekspozicija.

Nakon promocije nastupa faza progresije, gde se iz heterogenih klonova izdvajaju ćelije sa invazivnim, metastatskim fenotipom.

Uzroci maligne transformacije ćelije mogu biti:

1) hemijski kancerogeni

2) fizički kancerogeni (jonizujuće zračenje, UV zračenje)

3) biološki kancerogeni (virusi)

Hemijski kancerogeni su razne organske i neorganske materije koje povećavaju rizik od nastanka malignog oboljenja posle dugog latentnog perioda i zahtevaju ponavljanje ekspozicije. Ne postoji zajednička hemijska struktura karakteristična za kancerogeno delovanje, ali je najčešća osobina koja se sreće kod hemijskih kancerogena izrazita elektrofilnost, to jest posedovanje pozitivno naelektrisanog molekula koji reaguje sa mestima veće elektronske gustine različitih komponenti ćelije (DNK, RNK, glutation itd.).

Hemijski kancerogeni mogu biti:

1) direktni – deluju na mestu kontakta, ne zahtevaju prethodnu konverziju

2) prokancerogeni - deluju van mesta kontakta tek nakon biotransformacije. Jedan od najpoznatijih enzimskih sistema koji deluje u procesu biotransformacije u endoplazmatskom retikulumu, a manje i u jedru ćelije jeste sistem citohrom P450 zavisnih monooksigenaza na koje mogu da utiču brojni faktori menjajući pritom kancerogenost hemijskih materija.

3) promotori ili akceleratori - skraćuju latentni period do pojava bolesti.

           Zakonski je regulisano da svaka novostvorena hemikalija mora biti testirana na eksperimentalnim životinjama u pogledu dugotrajnih efekata, kao i njihov metabolički put kod ljudi. Međutim, brzina razvoja tehnologije poslednjih decenija, uz neprekidnu proizvodnju novih hemijskih materija, nažalost prevazilazi napore koji se čine u sticanju saznanja o njihovom delovanju na životnu sredinu i zdravlje ljudi. Poznato je više od četiri miliona sintetskih hemijskih supstanci, dok je oko 60.000 njih u stalnoj upotrebi. Mnoge hemijske materije ubacuju se direktno u životnu sredinu ili se odlažu u njoj posle upotrebe bez adekvatnih podataka o mogućnosti i putevima njihove razgradnje i uticaju na ekosistem. Svetska zdravstvena organizacija (SZO) je 1965. godine osnovala Međunarodnu agenciju za istraživanje raka  (IARC)  sa sedištem u Lionu kao specijalizovanu multidisciplinarnu agenciju, koja je 1969. započela program evaluacije kancerogenog rizika za ljude. Kancerogeni rizik, prema IARC-u, označava “verovatnoću da će ekspozicija nekoj hemijskoj materiji ili kompleksnoj mešavini ili radnoj sredini nekog zanimanja dovesti do pojave malignog oboljenja ljudi “. IARC je agense, mešavine i okolnosti izlaganja svrstala (u poslednjoj monografiji obuhvaćeno je 1.020 agenasa u grupama 1-3) u sledeće grupe:

1) GRUPA 1- agens je kancerogen za ljude (postoje zadovoljavajući dokazi o kancerogenosti)

2) GRUPA 2A - agens je verovatno kancerogen za ljude (postoje ograničeni dokazi o

kancerogenosti za ljude i zadovoljavajući dokazi o kancerogenosti za životinje)

3) GRUPA 2B - agens je moguće kancerogen za ljude (postoje ograničeni dokazi o kancerogenost za ljude u odsustvu značajnih dokaza za životinje)

4) GRUPA 3 - agens nije klasifikovan kao kancerogen za ljude

5) GRUPA 4 - agens verovatno nije kancerogen za ljude (postoje dokazi o nepostojanju kancerogenosti za ljude, uz dokaz o nedostatku kancerogenosti kod životinja).

            Pitanje postojanja praga doze za hemijske kancerogene do danas nije potpuno rešeno. Prema najzastupljenijem shvatanju, bezbednih doza nema, međutim, izvesne činjenice govore da granične doze možda ipak postoje. Pošto danas ne postoje metode za pouzdano utvrđivanje doznog praga, preventivna strategija i zakonska regulativa i dalje imaju za cilj da se ekspozicija potpuno isključi, posebno za kancerogene iz grupe 1 i 2A.

  Uticaj ksenobiotika (supstanci stranih ljudskom organizmu) na zdravlje ljudi ispoljava se kroz nekoliko faza:

I Faza izloženosti - ekspozicije

           Najbitniji elementi ekspozicije ksenobiotika su: put izloženosti (sluzokoža respiratornog i digestivnog trakta, koža), koncentracija ksenobiotika, dužina  i učestolast izloženosti.

 

II Toksokinetska faza

          Toksokinetska faza obuhvata kretanje ksenobiotika kroz organizam - od ulaska do izlaska iz njega. Ona se sastoji iz sledećih segmenata:

1) APSORBCIJA- ulazak ksenobiotika u organizam preko respiratornog trakta, digestivnog trakta ili preko kože. Ona je najbrža preko pluća, a najsporija preko kože.

2) DISTRIBUCIJA - raspodela ksenobiotika od mesta apsorbcije u druge delove organizma. Nakon apsorbcije, strana supstanca najvećim delom dospeva u krv, a manjim deom u limfu i ćelije okolnog tkiva. Transport putem krvi odvija se plazmom (najveći deo), i to vezujući se za proteine, a Co, Se, Cr, S, As eritrocitima. Ksenobiotik se, nakon što se transportuje krvlju, može nepromenjen izlučiti, metabolisati ili akumulirati u organizmu.

3) BIOAKUMULACIJA - Pod bioakumulacijom se podrazumeva proces nagomilavanja strane supstance, pri čemu njena koncentracija u organizmu postaje veća nego koncentracija u spoljnoj sredini, a najčešće kao posledica vezivanja za belančevine plazme ili za određena tkiva i sporih procesa metabolisanja i izlučivanja. Osobe sa većim procentom masnog tkiva i usporenim metabolizmom pokazuju veću sklonost ka bioakumulaciji. Masno tkivo, zbog slabe prokrvljenosti i slabe mogućnosti biotransformacije, predstavlja privremeni neutralizator lipofilne toksične materije, koja se, međutim, u svakom momentu može iz njega mobilisati. S druge strane, bioakumulacija u kostima traje veoma dugo jer je oko 30% ksenobiotika čvrsto vezano, a 70% se može izlučiti tek posle remodeliranja kosti. Treba napomenuti da se u posebnim životnim situacijama i zdravstvenim stanjima (trudnoća, laktacija, menopauza, osteolitički procesi itd.) toksične materije deponovane u kostima mogu ubrzano mobilisati i otpustiti u krv. Moguća je i bioakumulacija u drugim organima i tkivima (jetra, dlake, kosa, nokti itd.). Uz bioakumulaciju je vezan i pojam biološkog poluvremena, koje predstavlja period potreban da se 50% određene supstance izbaci iz organizma.

4) BIOTRANSFORMACIJA - Biotransformacija je proces enzimske obrade strane supstance u organizmu, čiji je cilj smanjenje toksičnosti ili pospešivanje izlučivanja iz organizma. U prvoj fazi u glatkom endoplazmatskom retikulumu ćelije vrši se oksidacija, redukcija, deaminacija, dehalogenizacija, formiranje ili otvaranje prstena, a u drugoj fazi novostvorena jedinjenja kovalentno se vezuju za glutation, glukuronsku kiselinu ili amino-kiseline, čime se stvara hidrofilni kompleks koji se lako izlučuje. Transformacija lipofilnih u hidrofilne supstance je ključni mehanizam odbrane organizma od toksičnih materija. Biotransformacija, nažalost, ne mora uvek kao rezultat da ima inaktivaciju štetne materije, već može dovesti i do stvaranja novih, još toksičnijih jedinjenja.

5) ELIMINACIJA - Putevi eliminacije strane supstance iz organizma su:

  1. a) urinom preko bubrega (supstance rastvorljive u vodi)
  2. b) preko žuči i fecesa (lipofilne supstance)
  3. c) preko pluća (gasovi i pare)
  4. d) pljuvačkom (teški metali, etanol)
  5. e) preko kože, znojem (organski rastvarači)
  6. f) noktima i kosom (organski rastvarači, teški metali)
  7. g) majčinim mlekom (teški metali, pesticidi, organski rastvarači).

 

III Toksodinamska faza

            U ovoj fazi ksenobiotik reaguje sa receptorima na membrani ćelije ili u samoj ćeliji, nakon čega se ispoljavaju toksični efekti.

Smatra se da je danas kod 5% oboljenja životna sredina najvažniji etiološki faktor, dok je oko 40% smrtnih ishoda povezano sa zagađenjem životne sredine na različite načine. Od 2010 god. polovina svetskog stanovništva živi u urbanim sredinama, dok će, prema procenama SZO, do 2050. sedam od 10 ljudi živeti u gradovima. Upravo zato, najčešće razmatran oblik zagađenja životne sredine je aerozagađenje. Aerozagađenje je jedno od 10 glavnih globalnih faktora rizika po zdravlje. Smatra se da je širom sveta oko sedam miliona ljudi umrlo zbog aerozagađenja. Prema proceni OECD-a, predviđa se da će „2050. na globalnom nivou aerozagađenje biti najveći uzrok smrti povezanih sa ekološkim uslovima“. Aerozagađenje je klasifikovano kao vodeći ekološki uzrok za rak. IARC je u oktobru 2013. svrstala zagađenje vazduha u grupu kancerogena za ljude, i to za rak pluća i m. bešike. Mada prati čoveka kroz istoriju od samog njegovog postanka, pravi problemi sa aerozagađenjem počinju tek sa industrijskom revolucijom. Prva sistematska praćenja koncentracije sumpor-dioksida i čađi počela su 1914. godine u Velikoj Britaniji, dok je zakonom to regulisano prvi put 1955. godine u SAD. Visoki dimnjaci, koji su pre više decenija smatrani idealnim rešenjem, samo su preneli problem aerozagađenja u okolne oblasti, kao i u oblasti bez sopstvenih izvora emisije.

            Mada je uticaj aerozagađenja na zdravlje ljudi, posebno pri akutnoj izloženosti u epizodama visokih koncentracija, dokazan i nesumnjiv, ipak postoje različita mišljenja o veličini tog uticaja. Poseban problem predstavlja dugotrajna izloženost niskim koncentracijama polutanata, što je i najčešće slučaj. Osnovne teškoće u istraživanju uticaja aerozagađenja na zdravlje predstavlja prisutnost mešavine polutanata u vazduhu, kao i moguća prisutnost nepoznatih supstanci, zbog čega je teško izdvojiti pojedinačne uticaje. Pored toga, većina polutanata može da, posle emitovanja, prođe u vazduhu kroz niz hemijskih reakcija i stvori sekundarne polutante, znatno toksičnije od primarnih.Takođe, dug latentni period za ispoljavanje toksičnosti većine polutanata otežava povezivanje sa odgovorom organizma.

            Respiratorni trakt, sa kapilarnom mrežom oko alveola dugom oko 2.000 km, glavni je put ulaska gasova u organizam, pri čemu ksenobiotik direktno iz pluća ide u krv. Količina unete toksične materije zavisi, pre svega, od plućne ventilacije (pri intenzivnom radu količina udahnutog vazduha povećava se od sedam do 14 l/min., kolika je u bazalnim uslovima, pa do 50 l/min., a zatim i od osobine same hemijske materije, koncentracije i trajanja izloženosti, rastvorljivosti, protoka krvi, metabolizma i domaćinovih mehanizama čišćenja.

Najčešće pominjani polutanti su:

(1) Sumporni oksidi

Sumpor-dioksid je bezbojan gas oštrog mirisa. Pored njega, u vazduhu su prisutni i sumpor-trioksid, sumporna i sumporasta kiselina, kao i njihove soli. Jedan je od najčešće prisutnih polutanata u vazduhu. Prirodni izvori sumpora su vulkani, kao i biološka razlaganja u okeanima i na kopnu, dok je najveći autropogeni izvor sumpor-dioksida sagorevanje fosilnih goriva> uglja, lignita i nafte. U Evropi, u većini zemalja, skoro polovina sumpor-dioksida potiče iz termoelektrana koje koriste fosilna goriva, 10–20 % potiče iz drugih izvora sagorevanja fosilnih goriva, a oko 3% od saobraćaja. Znatan izvor emisije sumpor-dioksida je i industrija. Zagađivanje vazduha sumpor-dioksidom poslednjih decenija opada u razvijenim zemljama zbog značajnije upotrebe gasa, dok u zemljama u razvoju, gde je potrošnja uglja ostala na visokom nivou, ona i dalje raste.

          Glavni uticaj sumpor-dioksida na zdravlje ispoljava se na respiratornom traktu, i to uglavnom u gornjim delovima, na mestu kontakta sa sluzokožom, zbog njegove dobre rastvorljivosti u vodi, pri čemu delom prelazi u sumpornu kiselinu. U normalnim uslovima male količine sumpor-dioksida dospevaju u donji deo respiratornog trakta. Međutim, u eksperimentima je pokazano da čestice ugljenika iz čađi služe kao vektor prenošenja sumpor-dioksida u periferne delove pluća, zbog čega su često propisani standardi za sumpor-dioksid i čađ povezani. Prema podacima SZO, prvi znaci uticaja sumpor-diokida na zdravlje javljaju se pri koncentraciji od 100 μg/m3, ukoliko je i koncetracija čađi 100 μg/m3. Pojedinačno, tek koncetracije sumpor-dioksida preko 3.500 μg/m3 u trajanju od nekoliko sati dovede do zdravstvenih posledica kod odraslih zdravih osoba (dok su, međutim, kod dece, starih osoba, hroničnih respiratornih i kardioloških bolesnika te koncentracije mnogo niže).

          S druge strane, hronična izloženost sumpor-dioksidu dovodi najčešće do respiratornih simptoma, utičući pre svega na hiperreaktivnost vazdušnih puteva i pogoršanje hroničnih respiratornih oboljenja, utiče na kardiovaskularni sistem, o čemu ima mnogo manje podataka u literaturi (ima pokazatelja koji govore da u niskim koncentracijama sumpor-dioksid deluje samo na respiratorni sistem, a u visokim i pri hroničnoj izloženosti deluje i na kardiovaskularni sistem), zatim deluje na reproduktivni, koštani i hematopoetski sistem.                           

          Podaci o kancerogenim efektima sumpornih oksida su kontroverzni. U Kini je nađena pozitivna korelacija između mešavine polutanata (u kojima se nalazi i sumpor-dioksid) i karcinoma pluća, u Engleskoj između sumpor-dioksida i planocelularnog karinoma laringsa i faringsa, u Kanadi između sumpor-dioksida i karcinoma kolona i dojke, međutim, takva istraživanja su malobrojna, tako da SZO i IARC nisu stavili sumpor-dioksid na listu kancerogena. Smatra se da sumpor-dioksid, zajedno sa azotnim oksidima, može eventualno da deluje kao promoter plućnih tumora, ali ni o tome nema opšte saglasnosti.

(2) Suspendovane čestice

 Suspendovane čestice je naziv za veliki broj različitih materija koje se sastoje od sitnih čvrstih čestica ili manjih tečnih kapljica prisutnih u atmosferi. To je kompleksna mešavina organskih i neorganskih materija različitog hemijskog sastava. Njih čine: čestice poreklom iz dizel-motora, leteći pepeo, mineralna prašina (poreklom iz uglja, azbesta, krečnjaka, cementa),čestice fluorida, metalna prašina i metalne pare, pigmenti boja, ostaci pesticida u vidu izmaglice, dim, čađ i dr.

          Izvori čestica mogu biti prirodni i antropogeni. Mada prirodni izvori emituju mnogo veću količinu čestica, značaj antropogenih izvora je veći jer emituju sitnije čestice (uglavnom 0,1 – 10 μm) koje su, zbog dubljeg prodiranja u respiratorni trakt, opasnije po zdravlje.

          Suspendovane čestice, na osnovu količine, sastava, a time i efekta po zdravlje, dele se na:

  1. a) grube, krupne čestice (veće od 2,5 μm) – obično sadrže čestice zemlje, prašinu sa puteva i ind U vazduhu se zadržavaju minutima ili satima, a domet im je 1-10 km.
  2. b) fine čestice (manje od 2,5 μm) – sastoje se obično od sulfata, nitrata, amonijum jona, jona vodonika, elementarnog ugljenika, organskih komponenti, metala itd. Potiču od sagorevanja fosilnih goriva (pre svega od motornih vozila ), iz elektrana, industrije, domaćinstva. U vazduhu se zadržavaju nekoliko dana do nedelja, a domet prostiranja im je 100-1.000 km.
  3. c) ultrafine čestice (manje od 0,1 μm).

            Najveći deo čestica u vazduhu čini čađ, kao i razne organske i kisele čestice sulfata i nitrata.

            Glavni put ulaska čestica u organizam je inhalacija, tako da se i dominantni efekti na zdravlje ljudi ispoljavaju, pre svega, na respiratornom traktu. Kod nazalnog disanja čestice veće od 10 μm deponuju se uglavnom u ekstratorakalnom delu, dok se čestice veličine 5-10 μm uglavnom deponuju u respiratornim bronhiolama. Kod disanja na usta taj se odnos menja u smislu povećanog deponovanja u plućima. Tačan mehanizam delovanja čestica na zdravlje ljudi nije u potpunosti poznat, ali se smatra da one deluju toksično zbog sopstvenih fizičko-hemijskih osobina ili da deluju kao nosači neke druge toksične supstance ili mikroorganizma omogućujući im ulaz duboko u pluća. Iz svega ovoga jasno je da postoji sinergizam delovanja različitih polutanata iz vazduha i da je teško odvojiti njihove pojedinačne efekte na zdravlje ljudi.

            Pored uticaja čestica na respiratorni trakt, ima podataka da mogu da utiču i na kardiovaskularni sistem, ali i da mogu da imaju mutagena i kancerogena svojstva. Tako ima dosta istraživanja koja povezuju porast koncentracije čestica sa povećanom učestalošću karcinoma pluća. Postoji opšta saglasnost da ne postoji prag doza za suspendovane čestice ispod koje se štetni efekti po zdravlje ne javljaju, zbog čega je SZO u svojoj reviziji smernica za kvalitet vazduha izostavila preporuku za čestice, smatrajući da i vrlo niske koncentracije od  10 μg/m3 mogu negativno da utiču na zdravlje.

            Nekada su čestice najčešće praćene kao čađ, dok se danas prate kao: TPS (ukupne suspendovane čestice merenjem njihove težine), PM10 (čestice sa aerodinamskim prečnikom ispod 10 μm), PM2,5 (čestice sa prečnikom ispod 2,5 μm) i SPM (suspendovane čestice u vazduhu).

(3) Azotni oksidi         

Azotni oksidi su u mnogim urbanim sredinama najzastupljeniji polutanti u vazduhu. Pored oksida azota (NO, NO2, N2O, NO3, N2O3, N2O5 ), u vazduhu se mogu naći i azotna i azotasta kiselina, kao i organska jedinjenja azota. Po zastupljenosti i značaju za zdravlje ljudi najznačajniji je azot-dioksid. Pored prirodnih izvora azotnih oksida  (okeani, oluje, grmljavina, vulkani, aktivnost bakterija), najzastupljeniji antropogeni izvor je sagorevanje fosilnih goriva. Smatra se da oko 95% emisije azotnih oksida potiče sa severne hemisfere.

Za razliku od ostalih polutanata, kocentracija azotnih oksida manja je u radnoj sredini u odnosu na komunalnu sredinu i zatvorene prostorije, i to zato što su glavni emiteri azotnih oksida saobraćaj, pušenje i loženje (posebno korišćenje plina za domaćinstvo). Industrija se smatra manjim emiterom azotnih oksida (proizvodnja azotne kiseline, korišćenje eksploziva, zavarivanje). U komunalnoj sredini prosečne koncentracije azotnih oksida kreću se od  20 do 90 μg/m3, sa maksimalnim vrednostima i do 2.000 μg/m3, dok se u loše provetrenim prostorijama te vrednosti kreću od 200 do 2.000 μg/m3.

            Uticaj azotnih oksida na zdravlje ljudi ispoljava se pretežno na respiratornom traktu, i to zato što je inhalacija i jedini put njihovog ulaska u organizam. Kao jaki oksidansi, oni deluju na smanjenje respiratorne funkcije i pogoršanje respiratornih simptoma, posebno kod osetljive populacije (deca, astmatičari, hronični bolesnici). Mada postoje istraživanja koja povezuju koncentracije azotnih oksida veće od 50 μg/m3 sa povećanim rizikom od nastanka karcinoma kod dece, kao i ispitivanja na životinjama koja ukazuju na genotoksični potencijal azotnih oksida, njihova kancerogenost i genotoksičnost nije dokazana. Stručnjaci  SZO smatraju da se konačna ocena o delovanju azot dioksida na plućne funkcije još ne može dati.

(4) Olovo

Olovo je metal koji se u svetu koristi u ogromnim količinama. Od 1923. godine, kada je prvi put kao antidetonator dodat benzinu, u većini zemalja glavni izvor izloženosti olovu je saobraćaj (u Škotskoj je, međutim, glavni izvor olova voda za piće, u Australiji i nekim delovima SAD boje koje su se koristile za farbanje zidova, a u nekim zemljama glavni izvor je industrija). Industrija baterija učestvuje sa 63% u ukupnoj emisiji industrije.

            Koncentracija olova u vazduhu komunalne sredine je uglavnom niska i kreće se od 0,1 do jedan mikrogram/m3 (mada može dostići i do 10 μg/m3). U prostorijama olovo uglavnom potiče od pušenja (sadržaj olova u cigaretama varira od tri do 12 μg ), kao i od isparavanja boja sa zidova. S obzirom na njegove vrlo ozbiljne zdravstvene efekte, kao i sposobnost kumulacije u organizmu, u pojedinim zemljama je preduzeto niz mera koje su dovele do, globalno gledano, značajnog smanjenja izloženosti olovu u svetu (korišćenje bezolovnog goriva, korišćenje boja koje ne sadrže olovo, uklanjanje olova iz vode za piće itd).

            Putevi ulaska olova u organizam su inhalacija, ingestija ili preko kože (smatra se da se celokupna količina olova iz alveola apsorbuje u roku od 24 sata, da je apsorpcija iz digestivnog trakta 37-70%, a s kože 0,06% ), tako da je i toksičnost olova raznovrsna i može se ispoljiti na različitim organima i sistemima. Vezujući se za sulfhidrilne grupe proteina, a možda i još nekim, za sada nepoznatim mehanizmom, olovo dovodi do hemolitičke anemije, encefalopatije, periferne neuropatije, oštećenja bubrega i miokarda, hipertenzije i hipertireoze, oštećenja sluha, crevnih kolika, utiče na reproduktivni sistem, funkciju jetre itd. Poseban problem je njegova sposobnost akumulacije u organizmu, i to preko 90% u skeletu, gde je poluživot olova jedne do deset godina.

            Podaci o genotoksičnosti olova su kontroverzni, a podaci o kancerogenim efektima na ljude, prema oceni IARC-a, neadekvatni (mada ima studija koje ukazuju na povezanost olova i karcinoma bubrega).

(5) Arsen

Arsen i njegova jedinjenja široko su rasprostranjena u prirodi. Arsen se samo povremeno nalazi  u čistoj formi kao metal, a mnogo češće u svojim neorganskim i organskim jedinjenjima. Rude olova i bakra često su kontaminirane malim koncentracijama arsena. Visoke vrednosti arsena nalaze se u 'morskim plodovima' - ribama, rakovima, škampima i školjkama (mada se u njima arsen nalazi u obliku svojih organskih jedinjenja, koja su mnogo manje toksična i nisu povezana sa povišenim rizikom za nastanak malignih oboljenja). Antropogena emisija arsena i njegovih jedinjenja procenjena je na oko 23.600 t godišnje (oko tri puta je veća od prirodne emisije). Najčešće nastaje kod prerade ruda bakra, srebra, nikla, antimona, kobalta i olova, zatim sagorevanja fosilnih goriva i kao posledica upotrebe pesticida. Koristi se najviše kao insekticid i herbicid, konzervans drveta, u farmaceutskoj industriji, proizvodnji stakla, izradi laserske opreme itd.

            Izloženost arsenu i njegovim jedinjenjima može biti raznovrsna. Brojne epidemiološke studije bavile su se proučavnjem profesionalne izloženosti arsenu inhalacijom radnika u topionicama bakra, kao i radnika na proizvodnji pesticida. Uz nalaženje veoma visokih vrednosti koncentracije arsena u vazduhu radne sredine (često i 50-100 puta iznad MDK, koji je u USA 0,01mg/m3)), studije su konzistentno beležile 10 puta veći rizik za karcinom pluća kod produžene ekspozicije (drugi karcinomi nisu konzistentno bili povezani sa inhalacijom arsena).

S druge strane, zabeležena je i komunalna izloženost u okolini topionica bakra, fabrika stakla, objekata za konzerviranje drveta i sl., i to putem inhalacije zagađenog vazduha i ingestijom kontaminirane hrane. Najzad, najrasprostranjeniji način humane ekspozicije širom sveta je unošenjem vode za piće koja prirodno sadrži povećene koncentrcije arsena (u nekim oblastima i do nekoliko hiljada ppb). Druge potencijalne ekspozicije arsenu su, prema intenzitetu i trajanju, manje značajne.

Ulazak arsena i njegovih jedinjenja u organizam odvija se inhalacijom, ingestijom i preko kože. U respiratornom traktu deponuje se 8-40% inhalirane količine. Apsorpcija iz GIS-a zavisi od rastvorljivosti arsenovih jedinjenja u vodi, veličine čestica i pH i kreće se od 40 do 90 odsto. Nakon brze resorpcije u krvi deponuje se u raznim organima (mišići, kosti, bubrezi, pluća), a koncentriše se u koži, kosi i noktima. Prvog dana po unošenju u organizam izluči se nešto više od trećine unete količine.

            Toksičnost arsena zavisi, pre svega, od njegove hemijske forme (najtoksičnija su neorganska trovalentna jedinjenja arsena, dok se organska jedinjenja smatraju mnogo manje toksičnim). Mehanizam toksičnih efekata arsena na razne organe i sisteme ispoljava se vezivanjem, uz veliki afinitet za atom sumpora, za merkaptogrupe mnogih enzimskih sistema vezanih za ćelijsku respiraciju, metabolizam glutationa i obnavljanje DNK. IARC je u svojoj ukupnoj evaluaciji kancerogenosti za ljude svrstao arsen i njegova jedinjenja u grupu 1, za koju postoje zadovoljavajući dokazi o kancerogenosti. Arsen je neobičan po tome što podaci o njegovoj kancerogenosti potiču isljučivo od ljudi, bez postojanja odgovarajućeg animalnog modela. Kritičan organ za kancerogeno dejstvo kod dugotrajne inhalacije su pluća, a kod dugotrajne ingestije (najčešće preko vode za piće) koža, pluća i urinarni trakt, a uz manje konzistentan nalaz i kolon i jetra.

            Tolerantni nivo arsena u vazduhu komunalne sredine je 2,5 ng/m3, sa rizikom pojave karcinoma pluća od 1:100 000, odnosno 0,25 ng/m3 sa rizikom od 1:1 000 000, dok je za radnu sredinu tolerantan nivo 0,2 mg/m3 (za arsen i njegova jedinjenja).

(6) Kadmijum 

Kadmijum je metal koji se u prirodi retko sreće, obično prati sve cinkove rude. Koristi se za elektroplatiniranje metala, u proizvodnji plastike, za proizvodnju bakarnih legura i za izradu alkalnih baterija. Njegova potrošnja raste u svetu i kod nas. Godišnje se u životnu sredinu ubaci preko 20.000 t kadmijuma. Najvažniji antropogeni izvor kadmijuma je industrija čelika i spaljivanje otpada. Krupnije čestice se talože nedaleko od izvora emisije, dok sitnije mogu biti transportovane na velike udaljenosti.

            Kadmijum se u organizam unosi putem vazduha, hrane, vode, pušenjem i retko transkutano, nakon čega se deponuje u jetri (oko 60%) i bubrezima (oko 30%). Biološko vreme poluizlučivanja kadmijuma iz organizma je oko 15 godina. Pored lokalnih iritativnih efekata, toksični efekti ispoljavaju se na plućima, bubrezima, jetri, kostima i u perifernoj krvi. Smatra se da ima teratogena i mutagena svojstva, a IARC je svrstao kadmijum i njegova jedinjenja u grupu 1 kancerogena za ljude. Povećani rizik za obolevanje od maligniteta pluća i prostate povezan je sa profesionalnim izlaganjem kadmijumovim jedinjenjima, a opisana je i pojava nazofaringealnog karcinoma, karcinoma pluća, kolona i prostate kod radnika u Švedskoj. Smatra se da je tolerantan nivo kadmijuma u vazduhu komunalne sredine 10 ng/m3, ali ima zemalja gde je ta vrednost 10 puta niža.

(7) Nikl        

Nikl je metal koji se retko koristi čist, već uglavnom u legurama s drugim metalima. Glavni antropogeni izvori nikla u komunalnoj sredini su rudnici i topionice nikla, sagorevanje fosilnih goriva, sagorevanje gradskih čvrstih otpadaka, kontaminirana hrana i pušenje. Nikl-karbonil je lako isparljiva, zapaljiva tečnost nastala kontaktom čestica nikla i ugljen-monoksida. Razgrađuje se na temperaturi iznad 50 stepeni C. Visoka isparljivost stavlja ga u red najopasnijih industrijskih gasova.

            Glavni putevi unosa nikla u organizam su ingestija, inhalacija, a neka jedinjenja preko kože. Najveći dnevni unos obično se odvija putem hrane, i to povrća kontaminiranog niklom. Biološko poluvreme izlučivanja je od 17 do 39 sati. Deponuje se u kosi. Prolazi placentnu barijeru.

            Mehanizam toksičnosti nikla i njegovih jedinjenja na pluća, sluzokožu nosa, kožu, ređe na bubrege nije jasan, mada se misli da počiva na kompeticiji sa jonima kalcijuma za specifične receptore. IARC je u svojoj evaluaciji kancerogenosti za ljude svrstala jedinjenja nikla u grupu 1

(kancerogeni za ljude), a metalni nikl i legure u grupu 2B - moguće kancerogene za ljude. Utvrđen je povećan profesionalni rizik, posebno kod radnika u rafinerijama nafte, za pojavu karcinoma nosne šupljine, larinksa, pluća i želuca, pri čemu niklovi sulfidi i oksidi pokazuju najsnažnije kancerogeno delovanje. Kancerogenost jedinjenja nikla potvrđena je i u eksperimentima na životinjama, kao i u in vitro uslovima. Tolerantna koncentracija nikla u vazduhu komunalne sredine je 2,5 ng/m3, odnosno 0,25 ng/m3 sa životnim rizikom od karcinoma pluća 1:100 000, odnosno 1:1 000 000.

(8) Bakar

             Bakar je metal koji se u prirodi javlja kao elementaran ili u obliku jedinjenja. Ima široku primenu u industriji, građevinarstvu, domaćinstvu, kao pesticid itd. Kao esencijalan element neophodan je za sintezu hemoglobina, izgradnju kostiju, apsorpciju gvožđa, održavanje mijelina u perifernom nervnom sistemu, a ugrađen je i u brojne enzime u organizmu. Unosi se inhalacijom, ingestijom i preko kože. Toksičnost se može ispoljiti nakon endogene (rezultat metaboličkih poremećaja) i egzogene intoksikacije (uglavnom profesionalna ekspozicija). Mada za sada još ne sasvim jasnim mehanizmima, hronična ekspozicija bakru i njegovim jedinjenjima dovodi do oštećenja funkcije pluća, polineuropatije, a retko i do hemolitičke anemije, oštećenja bubrega, srca i promena na koži. S druge strane, u eksperimentima na životinjama pominje se zaštitni efekat bakra i cinka prilikom povećane ekspozicije olovu i kadmijumu, što prilično zamagljuje finalni efekat koji na zdravlje ljudi imaju mešavine različitih polutanata u vazduhu. Bakar nije stavljen na listu kancerogenih supstanci, a što se tiče njegove toksičnosti, ne postoji konsenzus o bezbednim koncentracijama u komunalnoj sredini (neki autori preporučuju 0,002 mg/m3 kao maksimalne dnevno dopuštene koncentracije).

              Epidemija karcinoma pluća koja je buknula u Americi i zapadnoj Evropi pedesetih godina prošlog veka isprovocirala je niz epidemioloških istraživanja sa ciljem pronalaženja uzročnog agensa. Mada je vrlo brzo identifikovana centralna uloga pušenja u ovoj epidemiji, ideja o uticaju aerozagađenja u razvoju karcinoma pluća ostala je do danas.

U eksperimentima na životinjama dokazana su mutagena i kancerogena svojstva pojedinih polutanata iz vazduha, a prema izveštaju IARC od 10/2013, aerozagađenje je svrstano u grupu kancerogena za ljude. Epidemiološke studije pokazale su da nema bezbednog nivoa aerozagađenja i da sa povećanjem njegovog nivoa, raste i rizik umiranja od svih uzroka smrti, kardiopulmonalnih bolesti i karcinoma pluća. Taj rizik je za karcinom pluća veći za oko 8% na svakih 10 mikrograma/m3  povećanja koncentracije suspendovanih čestica u vazduhu.

S druge strane, smatra se da je pušenje u oko 85% slučajeva raka pluća muškaraca i 46% raka pluća žena uzročni agens, a da je etiološki agens i kod karcinoma usne, jezika, usne duplje, larinksa, mokraćne bešike, bubrega, jednjaka, želuca, pankreasa…. Navika pušenja pokazuje, posebno kod žena, dramatično uzlazni trend u zemljama u razvoju i stagnantan ili opadajući trend u najrazvijenijim zemljama sveta. Duvanski dim sadrži oko 4.000 hemijskih materija, od kojih je više od 20 (po nekim autorima 40) kancerogeno. Pretpostavlja se da bi oko 30% smrtnih slučajeva od raka bilo izbegnuto prestankom pušenja. Ipak, dominantna uloga koju pušenje ima u etiologiji nekih malignih oboljenja, posebno karcinoma pluća, ne može da marginalizuje činjenicu da je vazduh u pojedinim urbanim sredinama, posebno pored velikih industrijskih kompleksa i saobraćajnica, kontaminiran nizom polutanata od kojih su mnogi dokazani kancerogeni.

 

LITERATURA:

 

1) Jančić-Zguricas M., Spužić I. Osnovi onkologije. ELIT-Medica, Beograd, 1995.

2) Cvetković-Dožić D., Dožić S., Oklobdžija M. et al. Patologija. Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu, Beograd, 2013.

3) Div R. Introduction to Oncogenes and Molecular Cancer Medicine. Sringer (Publ), New York, 1998.

4) Buffler P., Rice J., Baan R., et al. Mechanissms of Carcinogenesis (IARC Scientific Publications, No 157), Lyon, IARC, 2004.

5) IARC Monographs on the Identification of Carcogenie Hazards to Humans, World Health Organization, http/www.monographs.iarc fr/agents-classified-by-the-iarc/pristupljeno 20.07.2020.

6) WHO. Air quality and Health, 09.2011. dostupno: http://www.who.int/mediacentre /factssheets/ fs313/en/index.html.

7) EPA, Air Polution Control Orientatio Course, Criteria pollutans, 01.2010,dostupno: http://www.EPA.gov/apti/course 422/ap5.html.

8) Global Burden of Disease, dostupno; http://www.thelancet.com/themed/global-burden-of-disease.

9) EU Comission 2013: http://ec.europa.eu/enviroment/air/index-en.htm.

10) OECD Environmental Outlook to 2050. The consequences of inaction.

11) Radmilović V. Kancerogeni u radnoj i životnoj sredini. Velarta, Beograd, 2002.

12) Raletić-Dragačević J. Značaj egzogenih i endogenih faktora u nastajanju humanih tumora. Informacije o kancerogenima, Novi Sad,1984; 3: 12-15.

13) Stanković-Nikić D. Aerozagađenje i zdravlje. Sekretarijat za rad, zdravstvo i socijalno staranje, Beograd, 2003.

14) Frumkin H., Thun M. J. Arsenic. CA Cancer J Clin, 2001; 51: 254-262.

15) Vidaković A. Profesionalna toksikologija. Udruženje toksikologa Jugoslavije, Beograd, 2000.

16) Anderson H. R., Leon A. P., Bland J. M., et al. Air pollution and daily mortality in London: 1987-92.

B M J, 1996; 312: 665-669.

17) Pope A. C., Burnett R. T., Thun M. J., et al. Lung Cancer, Cardiopulmonary Mortality, and Long-term Exposure to Fine Particulate Air Pollution. JAMA, 2002; 287(9): 1132-1141.

18) Dominici F., Dermott A., Zeger S., et al. Airborne Particulate Matter and Mortality: Timescale Effects in Four US Cities. American Journal of Epidemiology, 2003; 157: 1055-1065.

12) Daniels M. J., Dominici F., Samet J. M., et al. Estimating particulate matter-mortality dose-response curvas and threshold levels: an analysis of daily time-series for the 20 largest US cities.

American Journal of Epidemiology, 2000; 152(5): 397-406.  

13) Souza M. B., Saldiva P. H., Pope C. A., et al. Respiratory changes due to long-term exposure to urban levels of air pollution: a histopathologic study in humans.  Chest, 1998; 113: 1312-1318.

14) Cohen A. J. Outdoor air pollution and lung cancer. Environ Health Perspect, 2000; 4(suppl):

743-50.

15) Nafstad P., Haheim L. L., Oftedal B. Lung cancer and air pollution: a 27 follow up of 16209 Norwegian men. Thorax, 2003; 58: 1071-1076.

30) Varthalitis I., Palla K. Tobacco smoking and cancer. Journal of BUON, 1999; 4: 123-130.

31) Dreisbach R., Robertson W. Trovanje, preventiva, dijagnoza i lečenje. Savremena administracija, Beograd, 1989.

32) Đorđević S., Gec M., Kocijančić R., i ost. Higijena. Elit-Medica, Beograd, 1997.

33) Sorensen M., Autrup H,. Hertel O., et al. Personal Exposure to PM2,5 and Biomarkers of DNA Damage. Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention, 2003; 12: 191-196.

34) Raletić-Dragačević J. Jedinjenja arsena i rak. Informacije o kancerogenima, Novi Sad, 1986;3(1): 13-17.

35) Lubin J. H., Pottern L. M., Stone B. J., et al. Respiratory cancer in a cohort copper smelter workers: results from more than 50 years of follow up. American Journal of Epidemiology, 2000; 151(6): 554-565.

36) Bates M. N., Smith A. H., Hopenhayn-Rich C. Arsenic ingestion and internal cancers: a review.

American Journal of Epidemiology, 1992; 135(5): 462-476.

37) Cantor K. P. Invited Commentary: Arsenic and Cancer of the Urinary Tract. American Journal of Epidemiology, 2001; 153(5): 419-421.

38) Đurić D., Stanišić B. Mehanizmi tiksokinetike teških metala (Cu,Zn,Pb,Cd). Revija rada, vanredno izdanje, Titovo Užice, 1986.

39) Nikolić V. Faktori rizika karcinoma tankog i debelog creva. Informacije o kancerogenima, Novi Sad, 1988; 5(3): 10-15.

40) Krejović B. Faktori rizika karcinoma larinksa i njihova prevencija. Informacije o karcinogenima, Novi Sad, 1988; 5(2): 22-27.

41) Doll R. Commentary: Lung cancer and tobacco consumption. International Journal of Epidemiology, 2001; 30: 30-31. 

42) Larkin E. K., Smith T. J., Stayner L., et al. Diesel exhaust exposure and lung cancer: adjustment for the effect of smoking in a retrospective cohort study. Am J Ind Med, 2000; 38(4): 399-40).

43) Anđelković M. Promene genetičke strukture populacije organizma kao posledica zagađivanja životne sredine. Čovek i životna sredina, 1989; 14(2-3): 16-20.