Bol je učestali prateći simptom kod onkoloških pacijenata. Čak 30 do 50 procenata onkoloških pacijenata ima srednje jak do jak intenzitet kancerskog bola koji u velikoj meri utiče  na njihov kvalitet života. U skladu sa analgetskim stepenicama Svetske zdravstvene organizacije, ovim pacijentima je neophodno prepisivanje opioidnih analgetika (1).

Oksikodon je polusintetski analgetik, kompletni agonista mi opioidnih receptora, dobijen iz tebaina. Primenjen per os duplo je potentniji od morfina upravo zbog svoje dobre bioraspoloživosti (50-87%). Poluvreme eliminacije mu je od tri do pet sati. Glavni put eliminacije je hepatični, i to: posredstvom CYP3A4 izoenzima (90%) nastaje glavni metabolit noroksikodon slabog analgetskog dejstva, posredstvom CYP2D6 izoenzima (10%) nastaje oksimorfon – metabolit jačeg analgetskog dejstva. Oksimorfon je prisutan u niskoj koncentraciji u plazmi, pa se smatra da ne doprinosi ispoljavanju analgetskog efekta per os uzetog oksikodona (2). Lekovi ili druge supstancije koji indukuju ili inhibiraju neki od ova dva izoenzima mogu dovesti do posledičnog povećanja ili smanjenja doze oksikodona u plazmi, a to su: makrolidni antibiotici, antimikotici, antivirotici, MAO inhibitori, kantarion, sok od grejpfurta. Treba obratiti posebnu pažnju na istovremenu primenu nekih od ovih lekova, odnosno agenasa, zbog nastanka mogućih interakcija i posledičnog slabijeg ili jačeg analgetskog odgovora na oksikodon (3). Visokoefikasna oksikodonska analgezija može se opravdati njegovim brzim prolaskom aktivnim transportom kroz hematoencefalnu barijeru i postizanjem većih koncentracija u mozgu nego u plazmi, kao i visokom bioraspoloživošću.

Nalokson je čist opioidni antagonista s najvećim afinitetom za mi opioidne receptore i kratkim poluvremenom eliminacije 60 do 90 min. Njegova glavna indikacija je predoziranje opioidnim analgeticima (4).

Dokazano je da fiksna kombinacija oksikodona i naloksona ima viskoefektivni analgetski potencijal s tolerabilnim farmakološkim profilom u smislu potencijalnih neželjenih efekata ove terapije, čak i u visokom doznom režimu koji se obično primenjuje kod onkoloških pacijenata s hroničnim malignim bolom. Kombinacija punog agoniste i kompetitivnog antagoniste mi opioidnih receptora dovodi do brzog i skoro potpunog obezboljavanja, sa izrazito redukovanim probojima bola i niskim potencijalom za nastanak neželjenih efekata (5).

Dugodelujuća formulacija fiksne kombinacije oksikodona s naloksonom (u odnosu 2:1), u poređenju s dugodelujućom formulacijom čistog oksikodona u istom doznom režimu, znatno je slabija u mogućnosti nastanka glavnog neželjenog efekta opioidne terapije, a to je opstipacija na koju se ne uspostavlja tolerancija. Ova fiksna kombinacija ima duplo manji potencijal za nastanak ovog neželjenog efekta nakon dugotrajne primene naspram dugodelujućeg oksikodona, što je dokazano kod pacijenata s hroničnim bolom (6, 7).

Razlog prisustva naloksona u ovoj fiksnoj kombinaciji je upravo zbog njegovog antagonističkog efekta na opioidne receptore u gastrointestinalnom traktu za koje se većim afinitetom vezuje pre oksikodona iz ove formulacije. Njegova bioraspoloživost je mala i iznosi nakon oralne administracije < 2% zbog intenzivnog metabolizma prvog prolaska kroz jetru. Na osnovu toga njegova uloga se završava na nivou zida creva bez bilo kakvih ostalih efekata, nesmetano spram analgetskog efekta oksikodona, a s minimumom gastrointestinalnih efekata, jer se za ove opioidne receptore oksikodon nije mogao vezati (8). Njegov unos u prvim danima terapije nekada može izazvati tešku prolaznu dijareju, što je znak oporavka funkcije creva.

Maksimalna dnevna doza ove fiksne kombinacije je 160 mg oksikodon-hidrohlorida i 80 mg nalokson-hidrohlorida. Nije neophodno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega i/ili jetre.

U svim svetskim preporukama stoji da pacijentu treba davati analgetsku terapiju per os dokle god može da guta, a tek u terminalnoj fazi bolesti treba preći na transdermalne formulacije opioida. Pokazano je da ova fiksna per os kombinacija ima slični analgetski potencijal s transdermalnom formulacijom fentanila, ali uz niži dnevni dozni režim, manju učestalost proboja bola, ređe potrebe za eskalcijom doze i, naravno, manju incidencu neželjenih efekata (9).

Posebno rizična grupa pacijenata je ona sa cirozom jetre i hepatocelularnim karcinomom, ali se ova fiksna kombinacija u redukovanom doznom režimu pokazala efikasna u postizanju analgetskog odgovora i jednako bezbedna sa tolerabilnim neželjenim efektima i kod ove populacije pacijenata (10). Kod pacijenata sa bubrežnom slabošću treba prilagoditi dozu ove fiksne kombinacije s obzirom na preferirani urinarni put eliminacije iz organizma.

Treba naglasiti da se terapija započinje najmanjom efektivnom dozom ili ekvianalgetskom ukoliko je pacijent prethodno bio na opioidnoj terapiji. Kao i kod ostalih per os formulacija opioidnih analgetika, tablete se ne smeju lomiti, drobiti, niti žvakati. U slučaju proboja bola neophodno je primeniti brzodelujuću formulaciju morfina ili oksikodona, i to 1/6 dnevne ekvianalgetske doze morfina koja odgovara dnevnoj dozi primenjenog oksikodona iz ove formulacije.

  

Literatura

  1. Wiffen PJ, Wee B, Derry S, Bell RF, Moore RA. Opioids for cancer pain - an overview of Cochrane reviews. Cochrane Database Syst Rev. 2017; 7(7):CD012592. 
  2. Umukoro NN, Aruldhas BW, Rossos R, Pawale D, Renschler JS, Sadhasivam S. Pharmacogenomics of oxycodone: a narrative literature review. Pharmacogenomics. 2021; 22(5): 275-290.
  3. Rytkönen J, Ranta VP, Kokki M, Kokki H, Hautajärvi H, Rinne V, Heikkinen AT. Physiologically based pharmacokinetic modelling of oxycodone drug-drug interactions. Biopharm Drug Dispos. 2020; 41(1-2): 72-88. 
  4. Setoguchi D, Kakihana Y. Naloxone. Masui. 2013; 62(1): 5-9. 
  5. Amato F, Ceniti S, Mameli S, Pisanu GM, Vellucci R, Palmieri V, Consoletti L, Magaldi D, Notaro P, Marcassa C. High dosage of a fixed combination oxycodone/naloxone prolonged release: efficacy and tolerability in patients with chronic cancer pain. Support Care Cancer. 2017; 25(10): 3051-3058.
  6. Fanelli G, Fanelli A. Developments in managing severe chronic pain: role of oxycodone-naloxone extended release. Drug Des Devel Ther. 2015; 9: 3811-6.
  7. Ahmedzai SH, Leppert W, Janecki M, Pakosz A, Lomax M, Duerr H, Hopp M. Long-term safety and efficacy of oxycodone/naloxone prolonged-release tablets in patients with moderate-to-severe chronic cancer pain. Support Care Cancer. 2015; 23(3): 823-30.
  8. Leppert W. Role of oxycodone and oxycodone/naloxone in cancer pain management. Pharmacol Rep. 2010; 62(4): 578-91.
  9. Roberto A, Greco MT, Legramandi L, Galli F, Galli M, Corli O. A comparison between the administration of oral prolonged-release oxycodone-naloxone and transdermal fentanyl in patients with moderate-to-severe cancer pain: a propensity score analysis. J Pain Res. 2017; 10: 2123-2133.
  10. Tovoli F, De Lorenzo S, Samolsky Dekel BG, Piscaglia F, Benevento F, Brandi G, Bolondi L. Oral oxycodone/naloxone for pain control in cirrhosis: Observational study in patients with symptomatic metastatic hepatocellular carcinoma. Liver Int. 2018; 38(2): 278-284.