Oralni opioidi u lečenju hroničnog kancerskog bola

Bol je jedan od najčešćih simptoma kod pacijenata koji boluju od neoplastičnih oboljenja. U odmaklom stadijumu bolesti oko 70 % pacijenata ima bolove koji zahtevaju tretman. Kod pacijenata kod kojih je sprovedena početna, najčešće hirurška terapija, bol se javlja u oko 33% slučajeva, kod pacijenata koji su na aktivnom lečenju antineoplastičnom terapijom u oko 59%, a u stadijumu kada postoje metastaze u oko 64%. (1) Iako terapija bola predstavlja kako početni, tako i stalni i neprestani deo sveobuhvatne terapije neoplastične bolesti, oko trećina pacijenata s neoplastičnim oboljenjima ne prima odgovarajuću analgetsku terapiju proporcionalnu intenzitetu bola koji osećaju. (2)

Prema mehanizmu nastanka, bol može biti nociceptivni (somatski i visceralni) i neuropatski. Somatski bol je posledica nadražaja senzornih nervnih vlakana koje inervišu kožu, mišiće, zglobove, kosti, tetive, dok visceralni bol nastaje kao posledica nadržaja nervnih vlakana u unutrašnjim organima grudne duplje, trbuha i male karlice. Neuropatski bol nastaje usled oštećenja nerava. U okviru kliničke slike neoplastične bolesti najčešći su bolni sindromi usled zahvaćenosti unutrašnjih organa, usled metastaza u kostima i usled zahvatanja i razaranja nerava. Intenzitet bola se najčešće određuje numeričkom skalom (NRS) (3), tako što pacijent sam odredi jačinu bola od 0 do 10.

Za lečenje bola primenjuju se neopioidni analgetici, opiodini analgetici, ali i dopunski (adjuvantni) lekovi, kao i lekovi koji suzbijaju neželjena dejstva analgetika.

Opiodni analgetici su savremenoj onkologiji osnova lečenja kancerskog bola primenom lekova. Termin opioid odnosi se na bilo koju supstancu koja proizvodi efekte slične morfinu. Opijum je ekstrakt soka biljke maka (Papaver somniferum) i sadrži mnoge alkaloide srodne morfinu. Ovi lekovi imaju ciljano dejstvo na tzv. µ receptore, koji se nalaze u centralnom i perifernom nervnom sistemu. Vezivanjem za ove receptore opiodni lekovi izazivaju njihovu aktivaciju i otklanjaju bol, tj. dovode do analgezije. Opiodni analgetici se dele na slabe opioide (kodein, dihidrokodein i tramadol) i jake opioide (morfin, oksikodon, hidroksimorfon, fentanil, metadon, buprenorfin, petidin, tapentadol). Primena opiodnih analgetika je osnov za zbrinjavanje akutnog bola većeg intenziteta, ali i osnov terapije hroničnog bola koji se javlja kod neoplastičnih oboljenja.

Pored toga što otklanjaju bol, opioidni analgetici utiču i na emotivne sadržaje koji mogu biti sastavni deo doživljaja bola. Primenom ovih lekova se ne otkalnja uzrok bola, ali se bol zaustavlja i otklanja i bolesnik ne reaguje panično jer nestaje strah. Prestanak bola nastaje bez gubitka svesti, mada se kod nekih pacijenata razvija i pospanost, a kod pojedinih bez razloga veselo i razdragano raspoloženje (euforija). (4)

Pri primeni ovih lekova lekar mora voditi računa o više važnih pravila za primenu ovih lekova. Najčešća greška u propisivanju opioida je propisivanje nedovoljne doze leka. Odgovarajuća doza je doza leka kojom se postiže otklanjanje bola i ukoliko u početku lečenja to nije postignuto, doza se mora povećavati. Kod jakih opioida ne postoji maksimalna doza, jer dok postoji bol, to je znak da je primenjena doza leka nedovoljna. Preporuka je da ovu vrsta lekova treba primenjivati unosom tableta, kapsula i rastvora, a ne putem injekcija. Unosom na usta primena leka je najmanje invazivna i najviše komforna, a pritom se ne smanjuje efikasnost leka, postiže se dobra i brza kontrola bola, kao i dobra tolerancija na lek sa najmanje neželjenih efekata. Pri primeni ovih lekova prepisuje se osnovni lek u farmaceutskoj formi koja sporo oslobađa lek (flaster, depo tableta), ali i lek sa brzim dejstvom. U početku se počinje sa nižom dozom osnovnog leka, a potom se doza leka povećava dok se ne postigne potpuna kontrola bola. Povećanja doze leka radi se obično trećeg dana kako bi se u tom periodu procenila efikasnost primenjene doze.

Primena leka se obično pacijentu prepisuje na satnicu, ali je vrlo važno da lekove ove grupe treba primenjivati i kada bol ne prestaje ili se naknadno pojavi, uprkos primeni osnovnog leka. Ova pojava se naziva proboj bola. Za kontrolu proboja bola pacijentu se prepisuju opiodi sa brzim dejstvom (morfin, oksikodon) koje u odgovarajućoj dozi pacijent može koristiti više puta na dan. Veći broj korišćenja leka za proboj bola u toku prethodnih dana je sigurni pokazatelj da je prethodno primenjena doza osnovnog leka bila nedovoljna.

Lekar koji prepisuje opioide mora biti edukovan za preračunavanje doza primenjenog leka na tzv. ekvianalgetske doze drugih opioida. Naime, u slučaju da se razvije nedovoljna efikasnost, lekar može da rotira i zameni jedan lek drugim, imajući u vidu kolike su doze novog leka potrebne za isti analgetski efekat. (5)

Pri primeni ovih lekova potrebno je napraviti balans između postignute efikasnosti povećanjem doze i pojave neželjenih efekata. Najčešći neželjeni efekti ovih lekova su zatvor, mučnina, povraćanje, nestabilnost, vrtoglavica i pospanost i oni se javljaju obično na početku lečenja. Dužom primenom lekova javljaju se ozbiljan zatvor, suvoća usta ili svrab. Ređi neželjeni efekti terapije su delirijum, preosetljivost na bolne nadržaje, grčevi, halucinacije, zastoj mokraće u bešici, poremećaj pamćenja i opažanja, kao i zastoj disanja. Zbog potencijalno mogućih neželjenih efekata potrebno je da lekar stalno prati pacijenta i prepiše dopunsku i pomoćnu terapiju za kontrolu nuspojava i neželjenih efekta ovih lekova (laksativi, sredstva protiv povrćanja i mučnine, psihistimulansi i sl.) (6)

Prof. dr Milan Rančić
Klinika za plućne bolesti, Klinički centar Niš

LITERATURA
1. Burton AW, Fanciullo GJ, Beasley RD et al. Chronic pain in cancer survivor: a new frontier. Pain Med 2007; 8: 189–198
2. Cleeland CS, Gonin R, Hatfield AK et al. Pain and its treatment in outpatients with metastatic cancer. N Engl J Med 1994; 330: 592–596.
3. Caraceni A, Cherny N, Fainsinger R et al. Pain measurement tools and methods in clinical research in palliative care: recommendations of an expert working group of the European Association of Palliative Care. J Pain Symptom Manage 2002; 23: 239–255
4. Stepanović-Petrović R, Tomić M. Opioidni i adjuvantni analgetici u savremenom lečenju bola. Arh Farm 2018; 68: 1009–1020
5. Kaiko RF. The therapeutic equivalence of i.m. and p.o. administration of morphine–1: 3 or 1:6? J Palliat Care 1988; 4: 64–66.
6. Fallon M, et al. Management of cancer pain in adult patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals of Oncology 2018; 29 (Suppl 4): iv166–iv191




Uloga zolendronične kiseline u prevenciji i lečenju koštanih metastaza

Koštani sistem je predilekciono mesto za razvoj metastaza kod solidnih tumora. Najčešće se javljaju kod karcinoma dojke i prostate (65% –75%), pluća (40%), mokraćne bešike i bubrega (30% – 40%). Kod pacijenata sa multiplim mijelomom koštani sistem može biti primarno ili sekundarno mesto pojave bolesti1-4 . Metastaze na kostima se pojavljuju u uznapredovaloj fazi bolesti i dovode do više simptoma i komplikacija (skeletni događaji, SRE) kao što su bol, kompresija kičmene moždine, hiperkalcemija i patološke frakture koje zahtevaju multidisciplinarni pristup i konzervativne, minimalno invazivne tehnike, hirurško lečenje ili radioterapiju. Stariji pacijenti, sa štetnim navikama, osteoporozom, upotrebom steroida, hemioterapije i hormonoterapije u terapiji carcinoma, visoko su rizični za razvoj SRE. Skeletni događaji nastali usled koštanih metastaza su povezani sa smanjenom stopom preživljavanja i pogoršanjem kvaliteta života pacijenata5-8. Patološka aktivacija osteoklasta igra centralnu ulogu u procesu metastaziranja u koštani sistem, pa se mehanizam delovanja bisfosfonata bazira na dejstvo pretežno na osteoklaste. Zoledronska kiselina pripada trećoj generaciji bisfosfonata i inhibitor je osteoklastne resorpcije kosti. Bisfosfonati mogu redukovati, odložiti i ublažiti komplikacije povezane sa metastazama na kostima, održati pokretljivost i funkcionalnost i smanjiti bol9-13.

Uprkos istoriji dugotrajne upotrebe zolendronske kiseline postoje i dalje neke dileme, kao što su: optimalno vreme za započinjanje terapije, trajanje terapije i učestalost doziranja i kako izbeći toksičnost, posebno kod dugotrajnog lečenja.

Terapijske indikacije zolendronske kiseline su: prevencija događaja povezanih sa koštanim sistemom (patoloških fraktura, kompresija kičme, zračenja ili operacija kostiju ili tumorom izazvanih hiperkalcemije) kod pacijenata sa uznapredovalim malignitetom koji zahvata i kosti. Preporučuju se doze od 4 mg zoledronske kiseline svake 3 do 4 nedelje uz svakodnevno 500 mg suplemenata kalcijuma oralno i 400 i. j. vitamina D9.

Kada započeti sa primenom bisfosfonata? Nedavna istraživanja pokazuju da će bisfosfonati biti efikasniji pre pojave SRE i kod karcinoma dojke i prostate. Zoledronska kiselina je pokazala kliničku efikasnost bez obzira na prisustvo ili odsustvo bola u momentu dijagnoze koštanih metastaza. Najveće smanjenje SRE primećeno je kod asimptomatskih pacijenata sa karcinomom prostate. Zoledronska kiselina može pružiti kliničke koristi kada se daje pre pojave bolova u kostima ili SRE kod pacijenata sa koštanim metastazama14-16.
Zašto je bolja intravenska administracija? Intravenska primena bisfosfonata je poželjnija jer može osigurati adekvatni režim pridržavanja u poređenju sa oralnim davanjem i omogućava klinički nadzor pacijenata sa koštanim metastazama. Složenost uslova za oralno doziranje, potencijal za neželjene efekte i vrlo niske stope apsorpcije oralnog bisfosfonata mogu doprineti lošim ishodima17-21.

Kako prevazići neželjene efekte? Bisfosfonati se dobro tolerišu, ali mogu se javiti ozbiljni neželjeni događaji, uključujući hipokalcemiju, osteonekrozu vilice i oštećenje bubrega. Faktori kao što su dehidratacija, postojeće oštećenje funkcije bubrega, višestruko ponavljanje ciklusa terapije zoledronskom kiselinom, kao i upotreba nefrotoksičnih lekova mogu još više pogoršati funkciju bubrega. Praćenje bubrežne funkcije sa svakim ciklusom obavljeno je u svim istraživanjima i preporučuje se u praksi. Koncentraciju kreatinina i kalcijuma u serumu potrebno je meriti pre svake doze zoledronske kiseline. Nakon započinjanja terapije kod pacijenata sa metastazama na kostima, a koji imaju blago do umereno oštećenje funkcije bubrega, preporučuju se manje doze zoledronske kiseline. Kod pacijenata koji pokazuju znakove pogoršanja bubrežne funkcije tokom terapije primenu zoledronske kiseline treba prekinuti. Odluka o uključivanju bisfosfonata u plan lečenja treba da se zasniva na predviđenoj apsolutnoj koristi i potencijalima štetnih efekata22.

Koliko traje terapija bisfosfonatima? Na trajanje lečenja utiče opšte stanje pacijenta, u praksi se terapija obustavlja samo kod razvoja ozbiljnih neželjenih efekata 13,22.

Uloga zolendronske kiseline u prevenciji i lečenju koštanih metastaza
Evropski vodiči udruženja medikalnih onkologa (ESMO) preporučuju upotrebu zolendronske kiseline uz sistemsku terapiju kod uznapredovalog karcinoma dojke i kod postmenopauzalnih žena sa ranim karcinomom dojke i osteopenije uzrokovane onkološkom terapijom 23-28.

Kod karcinoma prostate i drugih solidnih tumora ESMO vodiči preporučuju upotrebu zolendronske kiseline u prevenciji koštanih događaja, terapiji bolnih koštanih metastaza i prevenciji osteoporoze usled dugotrajne hormonoterapije ili hemioterapije29-33.

Nove klase lekova dovode do poboljšanja vremena do progresije bolesti i ukupnog preživljavanja i često se zaboravljaju dobro poznati i provereni lekovi. Zolendronska kiselina je, uprkos dugotrajnoj primeni, i dalje u svim aktuelnim vodičima zbog svoje efikasnosti, jednostavnog načina davanja, povoljnog profila neželjenih efekata, niske cene i značajnog benefita u poboljšanju kvaliteta života pacijenta. U kliničkim studijama zoledronska kiselina je jedini bisfosfonat za koji je potvrđeno da odlaže nastanak i učestalost skeletnih događaja.

Dr Vesna Stojanović, internista-onkolog
Klinika za onkologiju, KC Niš

REFERENCE:
1.Tolia M, Zygogianni A, Kouvaris JR, et al. The key role of bisphosphonates in the supportive care of cancer patients. Anticancer Res. 2014;34(1):23‐37.
2.Mundy GR. Metastasis to bone: causes, consequences and therapeutic opportunities. Nat Rev Cancer 2002; 2:584.
3.Coleman RE. Clinical features of metastatic bone disease and risk of skeletal morbidity. Clin Cancer Res 2006; 12:6243s.
4. Pockett RD, Castellano D, McEwan P, et al. The hospital burden of disease associated with bone metastases and skeletal-related events in patients with breast cancer, lung cancer, or prostate cancer in Spain. Eur J Cancer Care (Engl) 2010; 19:755.
5. Clinical Trials Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics, US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administratio¬n,Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) 2007.
6. Saad F, Lipton A, Cook R, et al. Pathologic fractures correlate with reduced survival in patients with malignant bone disease. Cancer. 2007;110:1860–1867.
7. Wardley, A., Davidson, N., Barrett-Lee, P., Hong, A., Mansi, J., Dodwell, D., Murphy, R., Mason, T., Cameron, D., 2005. Zoledronic acid significantly improves pain scores and quality of life in breast cancer patients with bone metastases: a randomised, crossover study of community vs hospital bisphosphonate administration. British Journal of Cancer 92, 1869–1876.
8. Wardley, A., Davidson, N., Barrett-Lee, P., Hong, A., Mansi, J., Dodwell, D., Murphy, R., Mason, T., Cameron, D., 2005. Zoledronic acid significantly improves pain scores and quality of life in breast cancer patients with bone metastases: a randomised, crossover study of community vs hospital bisphosphonate administration. British Journal of Cancer 92, 1869–1876.
9. Gralow, J. and Tripathy D: Managing metastatic bone pain: The role of bisphosphonates. J Pain Symptom Manage 33: 462-472,2007.
10. Aapro, M.: Guidance on the use of bisphosphonates in tumours:Recommendations of an international expert panel. Ann Oncol 19: 420-432, 2008.
11. Summary of product characteristics (SmPC). Zitomera,SmPC,sepembar 2019. https://www.alims.gov.rs/
12. Portenoy RK: Treatment of cancer pain. Lancet 377: 2236-2247, 2011.
13. Coleman R, Body JJ, Aapro M, Hadji P, Herrstedt J. Esmo guidelines working group. Bone health in cancer patients: Esmo clinical practice guidelines. Ann Oncol 2014;25(Suppl 3). iii124–37.
14. Aapro M, Abrahamsson PA, Body JJ, et al. Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumours: recommendations of an international expert panel. Ann Oncol. 2008;19(3):420‐432. doi:10.1093/annonc/mdm442
15. von Moos R, Costa L, Gonzalez-Suarez E, Terpos E, Niepel D, Body JJ. Management of bone health in solid tumours: From bisphosphonates to a monoclonal antibody. Cancer Treat Rev. 2019;76:57‐67. doi:10.1016/j.ctrv.2019.05.003
16. Major P. Optimal management of metastatic bone disease. Eur J Oncol Nurs. 2007;11 Suppl 2:S32‐S37. doi:10.1016/j.ejon.2007.07.003rostate cancer.
17. Chern B, Joseph D, Joshua D, et al. Bisphosphonate infusions: patient preference, safety and clinic use. Support Care Cancer. 2004;12(6):463‐466. doi:10.1007/s00520-004-0628-z
18. Göl D.Poor persistency with oral bisphosphonates in cancer patients with bone metastasis.
Proc Am Soc Clin Oncol. 2004; (Abstr 8221).

19. Summary of product characteristics (SmPC) Clodronate, Bonefos®. Swissmedic (50957, 50958). 2006. http://www.kompendium.ch/Search.aspx?lang=de
20. Summary of product characteristics (SmPC) Ibandronate, Bondronat®. Swissmedic (53626, 56360, 57424). 2007. http://www.kompendium.ch/Search.aspx?lang=de
21. Emkey R.D.Ettinger M.Improving compliance and persistence with bisphosphonate therapy for osteoporosis.Am J Med. 2006; 119: S18-S24.
22. Major P. Optimal management of metastatic bone disease. Eur J Oncol Nurs. 2007;11 Suppl 2:S32‐S37. doi:10.1016/j.ejon.2007.07.003
23. Goldvaser H, Amir E. Role of Bisphosphonates in Breast Cancer Therapy. Curr Treat Options Oncol. 2019;20(4):26. Published 2019 Mar 14. doi:10.1007/s11864-019-0623-8
24. Cardoso F, E. Senkus,Costa A. ESO-ESMO 4nd International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC4). Annals of Oncology 0: 1–24, 2018 doi:10.1093/annonc/mdy192
25. Coleman R, Cameron D, Dodwell D et al. Adjuvant zoledronic acid in patients with early breast cancer: final efficacy analysis of the AZURE (BIG 01/04) randomised open-label phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15(9): 997–1006.
26. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Adjuvant bisphosphonate treatment in early breast cancer: metaanalyses of individual patient data from randomised trials. Lancet 2015; 386(10001): 1353–1361.
27. Dhesy-Thind S, Fletcher GG, Blanchette PS et al. Use of adjuvant bisphosphonates and other bone-modifying agents in breast cancer: a Cancer Care Ontario and American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline. J Clin Oncol 2017; 35(18): 2062–2081.
28. Eidtmann H, de Boer R, Bundred N et al. Efficacy of zoledronic acid in postmenopausal women with early breast cancer receiving adjuvant letrozole: 36-month results of the ZO-FAST Study. Ann Oncol 2010; 21(11): 2188–2194.
29.Cimadamore A, Scarpelli M, Cheng L, et al. Re: Maria Chiara Sighinolfi, Bernardo Rocco's Words of Wisdom re: EAU Guidelines: Prostate Cancer 2019. Mottet N, van den Bergh RCN, Briers E, et al. Eur Urol 2019;76:871. Eur Urol. 2020;77(5):e122‐e127. doi:10.1016/j.eururo.2020.02.005
30.D. Planchard, S. Popat, K. Kerr et al,Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol (2018) 29 (suppl 4): iv192–iv237.
31.Parker C, Gillessen S, Heidenreich A, Horwich A; ESMO Guidelines Committee. Cancer of the prostate: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up [published correction appears in Ann Oncol. 2016 Sep;27(Suppl 5):v148] [published correction appears in Ann Oncol. 2018 Oct;29 Suppl 4:iv256]. Ann Oncol. 2015;26 Suppl 5:v69‐v77. doi:10.1093/annonc/mdv222
32.P. Moreau, J. San Miguel, P. Sonneveld et al,Multiple Myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines.Ann Oncol (2017) 28 (suppl 4): iv52–iv61.
33.Escudier, C.Porta, M. Schmidinger, N.Rioux-Leclerq et al, Renal Cell Carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines,Ann Oncol (2019); 30: 706-720.