Febrilna neutropenija kod onkoloških pacijenata 

Febrilna neutropenija (FN) predstavlja urgentno stanje u onkologiji koje nastaje kao posledica lečenja citotoksičnom terapijom i manifestuje se pojavom febrilnog stanja, padom neutrofila i sklonošću infekcijama.
Febrilna neutropenija se definiše kao porast oralne temperature >38,3 ili >38 u dva uzastopna merenja u razmaku od dva sata, uz apsolutni broj neutrofila < 0,5x10⁹/L ili očekivani pad < 0,5x10⁹/L u narednih 48 sati. Rizik od nastanka FN veći je kod pacijenata starije životne dobi, sa lošim performans statusom, uznapredovalom malignom bolešću, mukozitisom, sa istorijom FN, bez hemoprofilakse i upotrebe faktora stimulacije granulocitopoeze (G-SCF), kao i sa ozbiljnim komorbiditetima. Za procenu rizika od nastanka komplikacija kod pacijenata sa FN koristi se Multinational Association for Supportive Care (MASCC) indeks, na osnovu koga se određuje terapijski pristup.

Procena MASCC indeksa:
– Blagi simptomi/5 – Umereni simptomi/3 – Teški simptomi/0 – Bez hipotenzije/5 – Bez HOBP/4 – Bez gljivične infekcije/4 – Bez dehidratacije /3 – Inicijalno ambulantno lečeni/ 3 – Starost ispod 60 godina/2
Pacijenti sa indeksom ≥21 pripadaju grupi sa niskim, a oni s indeksom <21 grupi s visokim rizikom.

Klinička slika
Uprkos činjenici da bolesnici sa FN najčešće razviju sliku infekcije, povišena temperatura može biti jedini simptom. Kod pacijenata koji razviju kliničku sliku infekcije mogu se javiti simptomi i znaci infekcije respiratornog, gastrointestinalnog i genitourinarnog trakta, kao i mekih tkiva. Kod starijih pacijenata, kao i kod onih na kortikosteroidnoj terapiji, može se javiti nekarakteristična klinička slika, koja se manifestuje izostankom febrilnosti, pojavom hipotenzije, dezorijentisanosti i simptoma okultne infekcije.

Dijagnoza
Rano prepoznavanje infekcije u neutropeničnih bolesnika je od vitalnog značaja, jer klinička slika može biti suptilna, a progresija u stanje septičnog šoka znatno brža nego kod imunokompetentnih osoba.
Dijagnostička obrada bolesnika s febrilnom neutropenijom uključuje pažljivo uzetu anamnezu i fizikalni pregled, koji mogu ukazati na mesto i težinu infekcije. Anamneza treba da obuhvati podatke o datumu i vrsti poslednje hemioterapije, upotrebi profilaktičkih antibiotika i kortikosteroida, hirurškim intervencijama i prethodnim pozitivnim mikrobiološkim kulturama, posebno ukoliko su izolovani multirezistentni mikroorganizmi. U sklopu kliničkog pregleda potrebno je aktivno tragati za infekcijom posebno ubodnih mesta perifernih i centralnih venskih katetera, gornjih i donjih respiratornih puteva i perianalne regije. Kompletna krvna slika, diferencijalna krvna slika (apsolutni broj neutrofila), biohemijske analize krvi i mokraće, hemokulture kulture centralnih venskih katetera i urinokultura, kao i radiološki pregled pluća, rutinske su procedure. Prema potrebi, može se raditi i dodatna dijagnostika.

Profilaksa FN
Primena hemoprofilakse kod pacijenata sa FN je kontroverzna. EORTIC i ASCO vodiči ne preporučuju rutinsku antibakterijsku profilaksu, ali ima vodiča koji preporučuju profilaksu ciprofloksacinom ili lefofloksacinom tokom intenzivne hemoterapije. Primarna profilaksa G-CSF preporučuje se kod pacijenata sa rizikom od razvoja FN > 20%, a kod onih sa srednjim rizikom (10–20%) odluka o profilaksi zavisi od pridruženih bolesti, starosti i vrste terapijskog režima. Sekundarna profilaksa G-CSF sprovodi se kod pacijenata kod kojih se redukcijom doze citotoksičnih lekova u meri koja ne kompromituje onkološko lečenje ne dobijaju zadovoljavajući rezultati. Terapija G-SCF udružena je sa pojavom bolova u koštanom sistemu koji najčešće mogu biti kupirani standardnim analgeticima.

Lečenje FN
Pacijenti sa FN moraju biti hospitalizovani, a lečenje mora biti energično i brzo i podrazumeva primenu empirijske antibiotske terapije koja se u daljem toku koriguje u zavisnosti od toka bolesti i bakterioloških nalaza.
Inicijalni tretman zavisi od procenjenog rizika za razvoj komplikacija i aktuelne kliničke slike. Pacijenti sa niskin rizikom (MASCC index≥ 21), hemodinamski stabilni, sa blagim simptomima, bez pneumonije, ozbiljnih infekcija mekih tkiva, kao i oni bez centralnih venskih katetera, tretiraju se oralnim antibioticima. Preporučuje se kombinacija hinolona sa amoksicilinom i klavulonskom kiselinom.Visokorizični pacijenti (MASCC indeks < 21), kao i oni sa teškom kliničkom slikom zahtevaju intravensku primenu antibiotika. Monoterapija ceftazidimom, cefepimom, imipenemom, meropenemom ili piperacillin-tazobaktamom ima istu efikasnost kao i kombinovana terapija. Kombinacija beta laktama i aminoglikozida može biti izbor kod visokorizičnih pacijenata sa prolongiranom neutropenijom ili bakteriemijom.
Terapiju je potrebno preispitati ukoliko ne dođe do pada temperature nakon tri dana lečenja.

Ukoliko se klinička slika pogoršava, potrebno je promeniti antibiotike, a u slučaju prolongirane febrilnosti, duže od pet dana, potrebno je razmotriti uvođenje antifungicidne terapije.

Dužina terapije antibioticima zavisi od broja neutrofila, prisustva/odsustva febrilnosti, kliničkih, biohemijskih i mikrobioloških znakova infekcije.
Pored intenzivne antimikrobne, simptomatske i suportivne terapije, u lečenju visokorizičnih pacijenata sa teškom kliničkom slikom i produženom neutropenijom koristi se i G-CSF. Primena faktora stimulacije granulocitopoeze se ne preporučuje u lečenju afebrilne neutropenije.

Dr Jasmina Jelčić, onkolog
OB Požarevac

Literatura

1) Klastersky J, De Naurois J, Rolston K et al. Management of Febrile Neutropenia: ESMO Clinical Gudelines. Ann Oncol 2016;27:111-118
2) Edelsberg J,Weycker D,Bensink M et al.Prophylaxis of febrile neutropenia with colony-stimulating factors: the first 25 years.Current Medical research and Opinion 2019;36: 483-495
3) Bayonas CA, Fonseca JP, De Castro EM et al.SOEM clinical practice guideline:management and prevention of febrile neutropenia in adults with solid tumors. Clin Transl Oncol2019:21;75-86
4) Catherine C. Braga, Randy A. Taplitz, Christopher R. Flowers, Clinical Implications of Febrile Neutropenia Guidelines in the Cancer Patient Population. Journal of Oncology Practice.2019;15:25-26



Terapija nekancerskog bola

Prema definiciji Svetske zdravstvene organizacije (SZO), „bol je neprijatno, čulno ili emocionalno iskustvo povezano sa stvarnim ili potencijalnim oštećenjem tkiva“. (1)

Bol se manifestuje senzacijom koja nas upozorava da se u organizmu dešava neki patološki proces.
Neadekvatno lečenje bola predstavlja kršenje osnovnog ljudskog prava na dostojanstven život. (Montrealska deklaracija). (2)

Sama procena bola započinje dobro uzetom anamnezom. Sam pacijent može da kaže gde ga boli, kada i koliko. Procena bola je direktna u vidu samoprocene i indirektna kod male dece, dementnih osoba i osoba bez svesti. (4) Pošto je bol subjektivni fenomen, samoprocena bola je zlatni standard. (3)

Bol je jedan od pet vitalnih parametara uz merenje pulsa, krvnog pritiska, telesne temperature i frekvence disanja. Za procenu bola koriste se merni instrumenti: jednodimenzionalne i multidimenzionalne skale bola. (5) Jednodimenzionalne skale su vizuelno-analogna, numerička i verbalna skala. Multidimenzionalne skale omogućavaju pacijentu da opiše bol kroz više dimenzija. Najčešće korišćene skale su: kratak upitnik o bolu BPI, PainDetect, Mekgilov upitnik. (3, 7)

Bol je simptom sekundarne osnovne bolesti (8) i može se klasifikovati na više načina: prema etiologiji na nekancerski i kancerski, prema jačini na blag, umereno jak, jak i neizdrživ, prema patogenezi na nociceptivan i neuropatski i prema vremenu nastanka na akutan, subakutan i hroničan.(3).
Razlikuju se dve velike grupe hroničnog bola: hroničan kancerski i hroničan nekancerski bol. Hroničan nekancerski bol (HNKB) poseban je zdravstveni entitet i nije povezan s malignitetom, predstavlja globalan zdravstveni problem. (10) Hroničan bol je veoma rasprostranjen. Javlja se kod 19–20% odrasle populacije u Evropi. Češći je kod žena. Po lokalizaciji, najčešći je u leđima – do 47%, u zglobovima do 40%, a potom glavobolja. Prisutan je kod preko 50% starije populacije. Kod 20% pacijenata hroničan bol je udružen s depresijom. (2)

Hronični bol nastaje usled hronične iritacije receptora za bol u mišićima, zglobovima i ligamentima kao posledica hronične upale. Može nastati i kao posledica oštećenja nerava usled infekcije, povrede, ukleštenja nerva, kao komplikacija dijabetesa i alkoholizma. Primeri hroničnog bola su: osteoartritis, lumbago, miofascijalni bol, fibromijalgija, različiti oblici glavobolja, centralni bol kod trzajnihlezija mozga ili moždine, hronični bol u trbuhu (npr. kod pankreatitisa), neuralgija, dijabetesna i alkoholna polineuropatija. (9)

Prisustvo hroničnog bola može dovesti do smanjenja fizičkog funkcionisanja, slabljenja mišića i zglobova, supresije imunosistema, povećane sklonosti ka infekcijama, poremećaja sna, anksioznosti i depresije. HNKB dovodi do promena u centralnom nervnom sistemu, tj. u mozgu i kičmenoj moždini, kao i u perifernom nervnom sistemu, tj. nervima. (2)

Lečenje bola je multimodalno u farmakoterapijskom smislu (3) i multidisciplinarno. Multimodalan pristup treba biti racionalan i individualan. Pristup podrazumeva maksimum analgezije, minimum neželjenih efekata i optimum kvaliteta života. Izuzetno je važno da svaki bol koji traje duže od nekoliko nedelja intenzivno leči stručnjak za terapiju bola. Bol može i mora biti lečen. (6) Lečenje se treba sprovoditi prema satu, ne prema potrebi i i kada god je to moguće oralnim putem. (2) Prema kliničkoj efikasnosti, lekovi koji otklanjaju bol su analgetici i koanalgetici (adjuvantni analgetici). (3).

Analgetici mogu biti neopioidni
(paracetamol, nesteroidni antireumatici – NSAIL) i opioidni analgetici. Paracetamol je prvi terapijski izbor. Ima analgetski i antipiretski efekat, a nema antiinflamatorni efekat. Paracetamol ima terapijsku prednost u odnosu na NSAIL kod starijih osoba. (7) NSAIL (acetilsalicilna kiselina, ibuprofen, diklofenak, ketorolak, ketoprofen, naproksen, meloksikam i dr.) inhibiraju enzime ciklooksigenaze ili COX enzime, inhibiraju i stvaranje prostanoida i na taj način deluju antiinflamatorno, antipiretički, analgetički i antiagregaciono. Visoke doze NSAIL izazivaju gastrointestinalne tegobe i nefrotoksičnost (6, 7), pa je uz njih neophodna gastroprotekcija.

Koanalgetici su: antidepresivi, antikonvulzivi, kortikosteroidi, blokatori NMDA receptora, bisfosfonati, ketamin, lidokaini, kanabinoidii dr. Koanalgetici deluju analgetički, mada im to nije primarna indikacija. Dokazano je da deluju najčešće na neuropatski bol, kod hroničnih glavobolja, mišićno-skeletnog i kancerskog bola. (2).Ovi lekovi se mogu primeniti u svakoj stepenici SZO analgetičke lestvice i deo su multimodalnog terapijskog pristupa hroničnog bola, jer pomažu delovanje i smanjuju potrošnju primarnih analgetika.
Kao koanalgetici triciklični antidepresivi se preporučuju pacijentu koji boluje od depresije, antikonvulzivi kod pacijenata koji se žale na grčeve ili trnjenje u ekstremietima, a kortikosteroidi imaju svoju opravdanost kod pacijenata sa anoreksijom. Od kortikosteroida deksametazon je prvi terapijski izbor, deluje antiinflamatorno i antiedematozno. Koanalgetici mogu da se koriste kao monoterapija ili kao kombinovana terapija sa analgeticima. (2)
Koanalgetici za lokalnu primenu aplikuju se na kožu bolnog mesta. Takvim oblikom aplikacije izbegavaju se sistemski neželjeni efekti. Mogu se aplikovati preko kože i sluzokože u vidu lokalne infiltracije, perineuralno, a ima i preparata za oralnu i intravensku aplikaciju. Uglavnom su našli svoje opravdanje kod dijabetesne neuropatije i postherpetične neuralgije. (2)
Neadekvatan izbor analgetika, visoke doze ili neadekvatna kombinovana terapija mogu dovesti do neželjenih efekata. Farmakološko lečenje je sastavni deo terapijskog pristupa i predstavlja temelj u lečenju hroničnog bola, kako kancerskog tako i nekancerskog.

Lečenje NHKBP, pored farmakološkog, obuhvata i nefarmakološki pristup. Nefarmakoterapijski pristup u lečenju bola podrazumeva fizikalnu terapiju, psihoterapiju, akupunkturu, periferne i centralne blokade nerava, hirurške metode. (5)

NHKB je multidimenzionalan fenomen, a pored fizičkih, prate ga psihosocijalne i ekonomske posledice. (2) Lečenje NHKB je dugotrajno, te su i troškovi lečenja HNKB prilično veliki. Kao i svaka hronična bolest, i lečenje NHKB zahteva stalnu edukaciju pacijenata i adekvatan lekarski pristup.
Zato pravovremena i efikasna analgezija poboljšava kvalitet života pacijenta, skraćuje vreme lečenja i oporavka, povećava zadovoljstvo pacijenta i olakšava rad medicinskog osoblja. (3)

Dr Ivana Đorđević, Klinika za plućne bolesti, KC Niš

Literatura:
1. www.who.int/cancer/palliative/painladder
2. Pjević M. i saradnici: Lečenje hroničnog bola kod odraslih (Interaktivni elektronski priručnik), edicija PRAKTIKUM: 65; Univerzitet u Novom Sadu, Medicinski fakultet, 2011.
3. Dragišić-Dokmanović B., i sar. Bol i lek. NČ urgent medic HALO 194, 2015;21(3):232-245
4. Farmer DA, Aziz Q. Functionalabdo-minalpain. PainClinUpd. 2013;22 (2):1-6.
5. Milićević N. Opšti principi primene analgetika u lečenju kancerskog bola. In: Bošnjak S, Beleslin DB, Vučković-Đekić Lj. Farmakoterapija kancerskog bola (eds). Beograd: AMN SLD, 2007. str. 63–78.
6. AGS Panel on Persistent Pain in Older Persons. The management of Persistent Pain in Older Persons. J Am Geriatr Soc 2002;6(Suppl):S205-24.
7. Jovanović L. Ispitivanje bola i postavljanje dijagnoze bola. U: Žikić Lj., Tasić M., rukovodioci seminara. Zbornik radova, drugi (II) edukativni seminar palijativne nege starih. Beograd: Gradski zavod za gerontologiju, kućno lečenje i negu Beograd, Univerzitet u Beogradu, Medicinski fakultet, Centar za kontinuiranu medicinsku edukaciju; 28. feb – 2. mart, 2005; 93–8. Sponzorisano od Help the Hospices, UK, MERCK, Janssen-Cilag, Panfarma.
8. Michael Nicholas The IASP Classification of Chronic Pain for ICD-11: Chronic Primary Pain 2019 Jan;160(1):28-37.
9. Mark I Johnson The Landscape of Chronic Pain: Broader Perspectives2019 May 21;55(5):182. doi: 10.3390/medicina55050182.
10. NeetaKumar,WHO, Geneva WHO Normative Guidilines on PainMenagement Geneva June 2007 (3/52)



Smernice za kontrolu neželjenih efekata

Suportivna onkologija je oblast okologije čiji je cilj da podrži bolesnika i porodicu i da im pomogne da se suoče sa dijagnozom, simptomima maligne bolesti, neželjenim dejstvima njenog lečenja i psihološkim, socijalnim i duhovnim tegobama koje su pratilac maligne bolesti. (1)
Ovaj oblik zbrinjavanja zasnovan je na multidiciplinarnom, timskom pristupu koji započinje odmah nakon postavljanja dijagnoze maligne bolesti ili patoloških stanja koja mogu znatno da smanje trajanje života, a nekad i da direktno ugroze život obolelog.

Neželjeni efekti onkološkog lečenja su brojni. Neophodno je da se oni pravovremeno prepoznaju i leče na vreme jer, u protivnom, mogu dovesti do odlaganja terapije, redukcije doze citostatika, utiču na kvalitet života obolelog. Sve ovo zajedno može kompromitovati ishod onkološkog lečenja.
Cilj hemioterapije je da se primeni u takvim dozama koje imaju najveći terapijski učinak uz prihvatljivu toksičnost. Pojava pojedinih neželjenih efekata zavisi od vrste i doze citostatika, ali i od načina primene. Neki od najčešćih i najznačajnijih neželjenih efekata hemioterapije su: mučnina i povraćanje, anemija, alopecija, mukozitis, trombocitopenija, febrilna neutropenija, hiperurikemija, kožne promene, dijareja, opstipacija.(2)

Podela neželjenih dejstva onkološke terapije prema vremenu nastavka:
1. Akutni – javljaju se unutar prva 24 časa
2. Odloženi – nakon 24 časa pa do šest do osam nedelja,
3. Kasni – javljaju se nakon više meseci
4. Kombinovani
Po učestalosti delimo ih na česte, koji se javljaju u preko 75%, pa do veoma retkih, koji se manifestuju kod manje od 5% lečenih. (3)

ALOPECIJA
Citostatici koji su najčešće odgovorni za pojavu alopecije su doksorubicin, epirubicin, ciklofosfamid, ifosfamid, taksani, etopozid. Incidenca raste kada se ovi lekovi koriste u većim dozama i u kombinaciji sa drugim citistaticima. Kosa počinje da se obnavlja obično ubrzo nakon prestanka primene hemiotreapije.

OPSTIPACIJA
Javlja se kod primene citostatika iz grupe vinka alkaloida (vinkristin, vinblastin, viniorelbin), cisplatina, etopozida. Antiemetici granisetron i ondansetron takođe mogu uticati na pojavu opstipacije. Najbolja prevencija je uzimanje veće količine tečnosti, ishrana namirnicama bogatim vlaknima (ukoliko nije kontraindikovana), umerena fizička aktivnost. Od medikamenata se primenjuju preparati sene, a u težim slučajevima mogu se primeniti i mikroklizme. ESMO vodiči preporučuju za onkološke pacijente osmotske laksative, na prvom mestu makrogole, koji imaju najmanje neželjenih dejstava, a najveću efikasnost.

DIJAREJE
5-fluorouracil, kapecitabin, irinotekan, metotreksat su najčešći uzročnici. Uporna dijareja može dovesti do dehidracije, metaboličkih poremećaja, malnutricije, infekcije, u težim slučajevima može i životno ugroziti pacijenta. Ukoliko je uporna i ozbiljna, mora se isključiti infekcija, a kada je udružena s neutropenijom, mora se posumnjati i na sepsu.
Medikamentozna terapija: tbl loperamid 4mg inicijalno, zatim 2mg nakon svake prolivaste stolice uz nadoknadu elektrolita.

MUČNINA I POVRAĆANJE
Mučnina i povraćanje su neželjeni efekti koji se javljaju kod velikog broja pacijenata tokom primene hemioterapije, kao i zračne terapije mozga i gatrointestinalnog trakta. Prema emetogenom potencijalu, sve citostatike delimo u četiri grupe: 1. s visokim emetogenim potencijalom 2. umerenim 3. niskim 4. minimalnim. U prvu grupu spadaju cisplatin, karmustin, karboplatin, ciklofosfamid >1.500mg/m2, dakarbazin. Takođe, pojedine kombinacije citostatika kao što je AC protokol (doksorubicin–ciklofosfamid) kod karcinoma dojke imaju visoki emetogeni potencijal . (4)
Mučnina i povraćanje izazvani hemioterapijom mogu se ispoljiti u tri faze. Akutna faza nastupa u prva 24 sata nakon hemoterapije. Odložena faza mučnine nastupa posle prva 24 sata, odnosno od drugog dana nakon hemoterapije i može trajati i do nedelju dana. Anticipaciona mučnina i povraćanje se javljaju kao odgovor na stimuluse povezane sa hemioterapijom (prizori, mirisi bolnice, infuzione flaše) i javljaju se pre primene hemioterapije i u toku primene hemioterapije. Breakthrough mučnina je izraz za mučninu i povraćanje uprkos adekvatnoj antiemetskoj terapiji. Refraktorna mučnina se dešava se kada ni prethodna profilaktička, niti urgentna terapija ne pomažu.
Pojava selektivnih antagonista 5-HT3 receptora je dramatično poboljšala lečenje i prevenciju mučnine i povaraćanja uzrokovanog hemioterapijom. Prvi lek iz ove grupe ondansetron odobren je od FDA 1991, ubrzo nakon toga pojavljuju se granisetron, dolasetron, palonosetron. Obično se kombinuju sa kortikosteroidima, a doziranje I dužina davanja pre svega zavise od emetogenosti primenjene onkološke terapije. Dostupni su u ampuliranoj i oralnoj formulaciji, a preporuka je da uvek kada je to moguće prednost ima tabletirana terapija. Pojava neurokinin 1 anatagonista (aprepitant) znatno je dodatno poboljšala lečenje i prevenciju mučnine i povraćanja, posebno kod visokih doza cisplatina.

Pored medikamentoznog, određenim načinom ponašanja, kao i pravilnom ishranom moguće je ublažiti ili sprečiti mučninu i povraćanje izazvane hemioterapijom.

EKSTRAVAZACIJA

Ekstravazacija je kada se lekovi za hemioterapiju ili drugi lekovi propuštaju izvan vene u okolno tkivo. Može se javiti lokalni bol, inflamacija a u težim slučajevima i nekroza tkiva. Pravilo je da se citostatik daje kroz periferne krvne sudove gornjih ekstremiteta (dorzalni deo šake), kod pojedinih citostatika neophodno je takozvano ispiranje vene, ne koristiti vene u predelu zglobova.

Po mogućem oštećenju tkiva prilikom ekstravazacije sve citostatike delimo u dve grupe: vesikante i iritanse. U grupu vezikanta, gde se očekuju veća oštećenja, spadaju citostatici iz grupe vinka alakaloida, zatim doksorubicin i cisplatin. Zato se nakon sprovedene terapije kao prevencija predlažu hladne obloge na mestu aplikovanja 15 do 20 minuta, nekoliko puta u toku dana, četiri do pet dana.

Terapija i prevencija pojave neželjenih efekata citostatske terapije sastavni je deo tretmana onkoloških bolesnika. Samo adekvatna i na vreme započeta terapija protiv neželjenih efekata omogućava redovnu i optimalno doziranu primenu citostaske terapije uz bolji kvalitet života. Terapiju treba sprovoditi u skladu sa aktuelnim preporukama i vodičima.


Dr Zoran Pejčić, specijalista interne medicine, Klinika za onkologiju, KC Niš


Literatura:

1. B Ferrell, J Paice, M Koczywas - New standards and implications for improving the quality of supportive oncology practice, - Journal of Clinical Oncology, 2008 - ascopubs.org

2. Anthony J. Neal, Peter J. Hoskin, Clinical Oncology, Fourth Edition, Chapter 23: Palliative care

3. "Supportive Care in Cancer". 2013 Journal Citation Reports. Web of Science (Science ed.). Thomson Reuters. 2014

4. MASCC and ESMO Consensus Guidelines for the Prevention of Chemotherapy and Radiotherapy-Induced Nausea and Vomiting: ESMO Clinical Practice Guidelines, Ann Oncol (2016) 27 (suppl 5): v119-v133