Varfarin vs. DOAK kod starijih bolesnika – dokazi iz FRAIL studije

Asist. dr Srđan Bošković

Atrijalna fibrilacija (AF) najčešći je poremećaj ritma u opštoj populaciji. Njena učestalost eksponencijalno raste, od 2% kod osoba starosti do 60 godina do čak 13% kod starijih od 80 godina. 02 Pored smanjene tolerncije na napor, pojave simptoma i znakova srčane insuficijencije, kao i pogrošanja mitralne regurgitacije, jedna od značajnih karakteristika AF je i njen tormboembolisjki potencijal, tj. povezanost s povećanom učestalosti ishemijskog moždanog udara. Stoga su preporuke Evrposkog udruženja kardiologa (ESC) iz 2020. godine definisale ABC pristup u lečenju AF: A – antiokoagulacija, B – bolja kontrola simptoma (kontrola ritma ili kontrola srčane frekvencije, i C – komorbiditeti i njihovo lečenje. 01 Takođe, i u najnovijim ESC preporukama za lečenje AF iz 2024. predlaže se sličan, AF CARE pristup: C – lečenje komorbiditeta, A – izbegavanje moždanog udara primenom antikoagulantne terapije (avoid stroke), R – redukcija simptoma primenom strategije kontrole ritma ili srčane frekvencije, i E – ponavljana klnička evaluacija simptoma.

Od pre dvadesetak godina dobro je poznato da je varfarin superioran u odnosu na aspirin u prevenciji tromboembolijskih komplikacija kod bolesnika sa AF. Rezultatima četiri glavne studije poređenja efikasnosti novih antikoagulantnih lekova (NOAC) potvrđena je njihova superiornost u sigurnosnom profilu (manje hemoragija) u odnosu na oralne antikoagulantne lekove (OAKT), u koje spadaju varfarin i derivati acenokumarola. 05 Stoga su i preporuke ESC iz 2020, kao i iz 2024. godine definisale NOAC kao prvi izbor u tromboprofilaksi AF (klasa IA).

Poseban problem kod tromboprofilakse AF čine starije osobe (≥ 75 godina) sa velikim komorbititetima i one koje su krhke (frail). Krhkost se definiše kao sindrom visoke biološke vulnerabilnosti, smanjene psihološke rezerve, kao i smanjene mogućnosti odupiranja stresnim situacijama (padovi, nestabilnosti u hodu) usled većeg broja poremećaja različitih sistema organa, što na kraju dovodi do znatno smanjenje mogućnosti održavanja sveobuhvatne homeostaze. Učestalosti krhkosti kod bolesnika sa AF varira u zavisnoti od metoda procene od pet do 75 odsto, dok je prevalenca AF u populaciji krhkih osoba od 48 do 76 procenata. 07 08 Status krkosti je veoma jak nezavisni prediktor pojave AF kod starijih osoba, posebno onih s hipertnezijom i srčanom insuficijencijom. Ovi bolesnici zbog svog opšteg stanja, prisutnih komorbiditeta, uznapredolave životne dobi i drugih karakteristika (slab vid, padovi) imaju znatno povećanu incidencu hemoragijskih komplikacija na antikoagulantnoj terapiji bez i sa AF. Superiornost NOAC u odnosu na OAKT kod starijih ljudi je veriifkovana ekstrapolacijom podataka iz četiri velike studije primene ovih lekova u opštoj populaciji. Ukupno je analizirano oko 37.000 bolesnika, što je 24-31% od svih ispitanika u navedenim studijama. 06 U ARISTOTEL studiji primena apiksabana kod osoba starijih od 75 godina dovela je do znatnog smanjenja moždanog udara (OR 0,71, 95% CI 0,53–0,95), kao i velikih (major) krvarenja (OR 0,64 95% CI 0,52–0,79) u odnosu na OAKT, dok je incidenca gastrointestinalnih krvarenja bila slična. Skoro pa identični bili su rezultati ENGAGE AF TIMI 48 studije, koja je poredila primenu edoksabana u odnosu na OAKT, dok je rivaroksaban i pored smanjene incidencije moždanog udara imao sličan hemoragijski potencijal, posebno kroz povećanu učestalost gastrointestinalnog krvarenja. U metaanalizi četiri randomizovane studije i šest velikih opservacionih studijskih kohorti, koje su obuhvatile više od 185.000 bolesnika, primena NOAC kod starijih osoba u odnosu na OAKT je dovela do smanjene učestalosti moždanog udara (OR 0,83, 95% CI 0,74–0,94), do smanjenja mortaliteta (OR 0,77, 95% CI 0,65–0,92) i do podjednake učestalosti major i intrakranijalnih krvarenja (OR 0,93, 95 CI 0,86–1,01). 06 Stoga su i poreporuke ESC iz 2020, kao i preporuke ESC za lečenje aritmija kod krhkih osoba iz 2023. nepodeljeno dale prednost primeni NOAC u tromboprofilaksi osoba sa AF. 

I pored važećih preporuka ESC, koje ekspilcitno (klasa IA) daju prednosti primeni NOAC-a i kod starije populacije bolesnika, podaci velikih registara ukazuju da je ≈ 30% do 40% starijih bolesnika i dalje na terapiji OAKT. U najvećoj kohorti bolesnika starijih od 75 godina, koja je praćena od 2010. do 2020 godine (ukupno 381.488 bolesnika) primećen je porast primene antikoagulantne terapije nakon postavljanja dijagnoze AF kod starijih bolesnika. U odnosu na 2010. (20,2%) porast onih koji su započeli primenu antikoagulantne terapije 2020. je iznosio više od 10% (32,9%). 04 Najveće prepreke započinjanju adekvatne terapije bile su godine bolesnika (preko 80 godina), postojanje demencije, visok skor krhkosti (frality score) i postojanje anemije. Etabliranjem NOAC kao preferentne terapije i njen udeo u primeni je znatno porastao sa 1,1% tokom 2010. na 30,9% 2020. godine. Ipak, značajan broj bolesnika je i dalje bio na terapiji OAKT. 04

Barem delimični odgovor na pitanje koja je opcija tromboprofilakse optimalna u slučaju starijih, krkih bolesnika dala je FRAIL AF studija, koja je prvi put prezentovana na Evropskom kongresu kardiologa 2023, a ubrzo zatim objavljenja u časopisu „Circulation“ u januaru 2024. Ovo je prva studija koja je posmatrala efekat nastavka primene OAKT (varfarin) ili promene terapije s varfarina na NOAC kod bolesnika koji su bili stariji od 75 godina i koji su imali Groningem indikator skor krhkosti (Groningem Farility Indicator Score) ≥3. Iz studije su isključeni bolesnici s teškom formom bubrežne insuficijencije eGFR ≤30 ml/min/1,73 m2), kao i oni kod kojih je AF bila valvularnog porekla. Ova randomizovana studija pratila je navedene grupe bolesnika 12 meseci, a primarni ishodi posmatranja bili su major ili klinički značajno non-major krvarenje (koje dovodi do smrtnog ishoda ili težih komplikacija). Takođe, praćena je i pojava tromboembolijskih komplikacija AF. Izbor NOAC, na koje su prevedeni bolesnici, zavisio je od preferencije istraživača. Konkretno, u FRAIL AF korišćena su sva četiri raspoloživa leka, i to: rivaroksaban (50,2%), apiksaban (17,4%), edoksaban (16,5%) i dabigatran (8,6%). Nakon uključenja ukupno 1.330 bolesnika u studiju i praćenja od 12 meseci (prosek 344 dana) pokazano je, začuđujuće, da su bolesnici koji su prevedni na terapiju NOAC-om skloniji major ili klinički značajnim minor krvarenjima u odnosu na one koji su ostali na terapiji OAKT. Ukupno su registrovana 163 primarna događaja ispitivanja: 101 (15,3%) bolesnik u grupi lečenih NOAC i 62 (9,4)% onih koji su bili na terapiji OAKT. (OR 1,69, CI 1,23–2,23, p = 0,0011). Posebno je interesantno da je razlika u krvarenjima viđena tek nakon 100 dana od prevođenja bolesnika s OAKT na NOAC. Analizom podgrupa pokazano je da je odnos krvarenja između bolesnika lečenih OAKT i NOAC sličan u odnosu na godine starosti, indeks krhkosti, funkciju bubrega i pol. Sekundarnom analizom jedini NOAC koji je bio podjednako siguran kao OAKT bio je edoksaban (0R, 1,10, 95 CI 0,57–2,13), ali ovu informaciju treba uzeti sa zadrškom jer je dobijena u post hok analizi podataka. Daljom analizom pokazano je da je u grupi bolesnika koji su prevedeni sa OAKT na NOAC bilo znatno više klinički značajnih krvarenja u odnosu na kontrolnu grupu na OAKT (OR 1,77, 95% 1,24–2,52). Iako nije dostigla statističku značajnost, pojava tromboembolijskih događaja je bila nešto veća u grupi lečenih NOAC (OR 1,26 95% CI, 0,60–2,61), kao i pojava ishemijskih i hemoragijskih moždanih udara (OR 1,30 , 95% CI, 0,59–2,87). Ukupna smrtnost se nije razlikovala u posmatranim grupama (44 u grupi lečena NOAC-om [6,6%], 46 u kontrolnoj grupi [7%]). 03

Značaj FRAIL AF studije ogleda se u činjenici da je prvi put ispitivan efekat različitih terapijskih modaliteta u prevenciji tromboembolijskih komplikacija kod starih i krhihik bolesnika. Prethodni rezultati subgrupa četiri velike studije komparacije OAKT i NOAC, koje su već opisane, imaju svoja jasna ograničenja u malom broju uključenih bolesnika, definiciji krhkosti (koja se ogleda u pristustvu/odsustvu komorbiditeta) i rezultatima koji se izvedeni iz sekudarnih analiza. Štaviše, studija COMBINE AF, koja je posmatrala bolesnike iz sve četiri velike studije primene NOAC (71.683 bolesnika) pokazala je dve intresantne činjenice. Iako je sigurnosni profil NOAC superioran u odnosu na OAKT, ta razlika je najviše naglašena kod bolesnika koji ranije nisu bili na OAKT. 05 Istovremeno, pokazano je da rizik od hemoragijskih komplikacija primene NOAC eksponencijalno raste s godinama života (za svakih 10 godina starosti povećava se rizik za 10,2%). Tumačenje rezultata FRAIL AF studije ne bi bilo potpuno ukoliko se ne bi apostrofirale i sledeće činjenice: prvo, svi bolesnici uključeni u studiju su već bili na stabilnim dozama OAKT bez velikh neželjenih efekata terapije. Drugo, u ovo israživanje su uključeni bolesnici čija je konotrola INR-a vršena u osam specijalizovanih centara za trombozu i hemostazu u Holandiji. Samim tim TTR (time in the treapeutic range) za INR je iznosio 65–74 odsto, što je više ili isto u odnosu na TTR u najvećim studijama poređenja NOAC i OAKT. Takođe, kao što je već naglašeno, izbor NOAC je bilo diskreciono pravo ispitivača i ne može se jasno utvrditi da li prebacivanje sa OAKT na neki speciifčni NOAC (zna se da rivoraksaban izaziva češća gastorintestinalna krvarenja u odnosu na apiksaban i edoksaban) može biti efikasno i sigurno.

Uzevši u obzir rezultate FRAIL AF studije, koji su donekle uzdrmali već ustaljenu kliničku praksu primene NOAC kao prve linije terapije u svih bolesnika sa AF, donekle su izmenjene i najnovije preporuke Evropskog udruženja kardiologa iz 2024. godine. U njihovom najnovijem izdanju ostavlja se mogućnost primene OAKT kod starijih (≥ 75 godina), krhkih bolesnika koji su klinički stabilni s visokim TTR i potrebe za primenom većeg broja medikamenata (IIB preporuka). Međutim, i dalje se kod bolesnika koji su iskusili ishemijski ili hemoragijski događaj ili ne mogu stabilno da kontrolišu INR savetuje prebacivanje s terapije OAKT na NOAC. Izbor terapije treba biti personalizovan i kroz razgovor s bolesnikom doneti odluku koja je terapijska opcija bolja u datoj prilici. 02